病例分享例氯吡格雷抵抗患者的抗血小

摘要

氯吡格雷和阿司匹林双联抗血小板治疗已被证实能够显著降低急性冠脉综合征，尤其是经皮冠状动脉介入治疗术后患者的主要心血管不良事件，然而，即便规范接受双联抗血小板治疗，仍有部分患者不能达到预期效果，被称为氯吡格雷抵抗。有研究认为氯吡格雷抵抗受多种因素影响，包括服药的依从性、生物利用度、基因多态性、药物相互作用等，其中基因多态性导致的药物代谢酶CYP2C19失活是最重要的内部因素之一，因此，CYP2C19基因型检测对于指导抗血小板药物个体化治疗具有重要意义。本文通过３例氯吡格雷抵抗患者优化抗血小板治疗方案的实例，探索临床药师基于药物基因多态性开展药学服务及药学监护，确保用药有效、安全。

病例一

患者，男，58岁，因“急性冠脉综合征，高血压病”入院。行经皮冠状动脉介入治疗，术中示左主干正常，前降支近中段弥漫性狭窄70%，前降支近端弥漫性狭窄90%，伴轻度钙化，左回旋支长段弥漫性狭窄95%，第一钝缘支开口至近段狭窄70%，第二钝缘支开口狭窄50%，右冠脉近段管状狭窄70%，中段局限性狭窄70%，远段弥漫性病变伴次全闭塞，诊断为冠脉多支病变，累及回旋支，前降支，右冠脉，成功经皮冠状动脉介入治疗至右冠脉近段(HELICOS2.5mm×38mm)，冠状动脉球囊扩张术至前降支近端。术后给予阿司匹林肠溶片(mg，qd，po)和硫酸氢氯吡格雷片(75mg，qd，po)抗血小板治疗。术后服用氯吡格雷5d后查血栓弹力图示：氯吡格雷抑制率为19.4%(正常范围：40%~90%)，阿司匹林抑制率97.8%(正常范围：50%~90%，同时，CYP2C19(?2，?3，?17)基因型检测示：CYP2C19?1/?2型，临床药师基于上述检测结果，结合患者冠脉情况建议将抗血小板用药方案调整为替格瑞洛(90mg，bid，po)和阿司匹林(mg，qd，po)，医师采纳建议，患者出院后3，6个月随访，未出现心源性死亡、支架内再狭窄、心肌梗死等主要心血管不良事件，同时也未出现胃肠道出血、便血等不良反应。

病例二

患者，女，59岁，因“急性冠脉综合征”入院。经皮冠状动脉介入治疗术中示左主干正常，前降支近端狭窄70%~80%，前降支中端局限性狭窄70%，心肌梗死溶栓3级，回旋支中段管壁不规则，血管相对细小，右冠脉近段完全闭塞，诊断为冠脉两支病变，成功经皮冠状动脉介入治疗至右冠脉(PARTNER2.75mm×36mm，PARTNER3.0mm×36mm)。术后给予阿司匹林肠溶片(mg，qd，po)和硫酸氢氯吡格雷片(75mg，qd，po)抗血小板治疗，埃索美拉唑镁肠溶片(40mg，qd，po)护胃治疗。术后服用氯吡格雷5d，查血栓弹力图示:氯吡格雷抑制率为22.6%,阿司匹林抑制率为59.9%，CYP2C19(?2，?3，?17)基因型检测示：CYP2C19?2/?2型。临床药师结合上述结果及患者经济条件建议调整血小板用药方案为氯吡格(75mg，qd，po)、阿司匹林(mg，qd，po)、西洛他唑(mg，qd，po)、同时护胃方案调整为雷贝拉唑钠肠溶片(10mg，qd，po)，医师采纳建议。3个月随访中患者未出现心血管不良事件和胃肠道不适、出血等不良事件。

病例三

患者，男，68岁，因“急性冠脉综合征，陈旧性下壁心肌梗死”入院。经皮冠状动脉介入治疗术中示:左主干正常，回旋支中段弥漫性狭窄70％~80％，前降支近中段弥漫性狭窄50％~60％，回旋支近段于第二钝缘支分叉处狭窄95％，钝缘支近段狭窄60％，右冠脉开口处狭窄50％，右冠脉近段闭塞狭窄％，皮冠状动脉介入结果为冠脉多支严重病变，成功经皮冠状动脉介入治疗至右冠脉(HELICOS3.5mm×38mm)。术后给予阿司匹林肠溶片(mg，qd，po)和硫酸氢氯吡格雷片(75mg，qd，po)抗血小板治疗。术后服用氯吡格雷5d查血栓弹力图示：氯吡格雷抑制率为21.1%，阿司匹林抑制率为95.7%，CYP2C19(?2，?3，?17)基因型检测示:CYP2C19?１/?2型，ABCBＣＴ基因型检测示：TT型，临床药师结合上述结果建议调整抗血小板用药方案为替格瑞(90mg,bid,po)和阿司匹林(mg，qd，po)，医师采纳建议。3，6个月随访中患者未出现主要心血管不良事件和胃肠道不适、出血等不良事件。

讨论

CYP2C19基因多态性存在明显种族差异，中国人群CYP2C19功能缺失型基因主要是CYP2C19?２型(30％~50％)和CYP2C19?３(３％~５％)，功能获得型基因CYP2C19?17频率仅为1.2％~3％，根据基因型进一步将氯吡格雷代谢类型分为：超快代谢型(UM，CYP2C19?17/?17)、快代谢型(EM，CYP2C19?１/?１，?１/?17)、中间代谢型(IM，CYP2C19?１/?２，?１/?３，?17/?２，?17/?３)和弱代谢型(PM，CYP2C19?２/?２，?３/?3，?２/?３)，统计中国人群PM患者占59％，而EM患者仅占２％[7，9]。有研究发现携带任意２个CYP2C19功能缺失型等位基因或１个ABCB1变异型等位基因的患者，其死亡、非致死性心肌梗死或中风的危险性增加，如同时携带则心血管事件危险性进一步增加，是非携带者的5倍[8，10]。因此，在中国人群中服用氯吡格雷的患者应检测CYP2C19?２，?３基因型。

参考文献：

[7]祝锦，刘丽宏.氯吡格雷药物基因组学研究进展[J].中国新药杂志，,15(22):－.

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[9]CHANMY,TANK,TANHC,etal.CYP2C19andPON1polymorphismsregulatingclopidogrelbioactivationinChinese,MalayandIndiansubjects[J].Pharmaco-genomics,,13(5):-.

[10]BHATTDL,PAREG,EIKELBOOMJW,etal.TherelationshipbetweenCYP2C19polymorphismsandischaemicandbleedingout







































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