OCC氧化低密度脂蛋白与心肌

在年5月26-28日第11届东方心脏病学会议上，来自医院的邹云增教授在会上做了有关“氧化低密度脂蛋白与心肌损伤”的学术报告。

邹云增教授

研究表明，氧化低密度脂蛋白（Ox-LDL）是动脉粥样硬化（AS）的独立危险因素。低密度脂蛋白（LDL）受到自由基介导、金属离子氧化、细胞氧化等多重刺激产生Ox-LDL，影响平滑肌细胞、巨噬细胞和内皮细胞，从而导致动脉粥样硬化。LOX-1介导ox-LDL相关的动脉粥样硬化与RAS相关，Ox-LDL/LOX-1与AngII/AT1受体共同作用引起AS。近年的研究结果显示，Ox-LDL/LOX-1可直接导致心肌损伤。有临床研究结果显示，Ox-LDL升高水平与心脏增大程度呈正相关，与心脏舒张功能呈负相关。此外还有动物实验证实，肥厚心肌LOX-1表达显著增加，LOX-1表达与EF值呈负相关，从侧面印证了左室肥厚伴慢性心衰病人血清可溶性LOX-1（sLOX-1）水平显著升高。

健康体检人群中外周血ox-LDL水平与心室壁厚度正相关，以前的观点认为，Ox-LDL/LOX-1通过NF-kB等上调RAS，AngII/AT1通过ROS等上调LOX-1，那么，Ox-LDL诱导心肌肥厚的分子机制是什么？邹教授课题组采用不引起血压升高和动脉粥样硬化的ox-LDL剂量，以评估AngII/AT1-R在ox-LDL诱导的心肌肥厚中的作用和机制。结果表明，LOX-1和AT1-R阻断剂能够显著抑制ox-LDL诱导的心肌肥厚，而ACE抑制剂的抑制作用较弱。在AngII缺失的小鼠，LOX-1和AT1-R阻断剂都能显著抑制ox-LDL诱导的心肌肥厚；在AngII缺失的心肌细胞，LOX-1和AT1-R阻断剂都能显著抑制ox-LDL诱导的心肌细胞肥大。在AngII缺失的小鼠，敲低LOX-1和AT1-R的表达都显著抑制ox-LDL诱导的心肌肥厚；在AngII缺失的心肌细胞，敲低LOX-1和AT1-R的表达都显著抑制ox-LD诱导的心肌细胞肥大。Ox-LDL刺激后LOX-1与AT1受体之间的相互调控作用显示，在AngII缺失的小鼠：1）Ox-LDL同时上调LOX-1和AT1受体的表达；2）LOX-1抑制后既能下调ox-LDL诱导的LOX-1表达，同时也能下调ox-LDL诱导的AT1受体表达；3）AT1受体抑制剂既能下调ox-LDL诱导的AT1受体表达，同时也能下调oxLDL诱导的LOX-1表达。

Ox-LDL刺激后LOX-1和AT1-R的结合显示：

1）Ox-LDL刺激后LOX-1和AT1受体的结合增加；

2）LOX-1抑制后能显著减少ox-LDL诱导的LOX-1和AT1受体的结合；3）AT1受体抑制后也能显著减少ox-LDL诱导的AT1受体和LOX-1的结合；

4）这些作用独立于AngII的作用。AT1-R与LOX-1的结合位点为AT1-R和LOX-1的突变体。AT1-R与LOX-1结合后的下游信号分子包括各种特异性抑制剂或突变体，如AT1-R（Gq蛋白a亚基，Jak2），LOX-1（Rac1，RhoA）。

下游信号转导通路研究发现，Gq蛋白抑制剂G阻断ox-LDL诱导的ERKs磷酸化，AT1-R的G蛋白结合位点突变体阻断ox-LDL诱导的ERKs磷酸化，AT1-R的G蛋白结合位点突变体不能阻断ox-LDL诱导的LOX-1与AT1-R的结合。

本研究作为Ox-LDL/LOX-1诱导AT1受体活性化机制的新发现，证实Ox-LDL刺激后LOX-1与AT1-R结合产生Gqa，诱导ERKs磷酸化，可能是Ox-LDL导致心脏肥大的原因之一。

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长按







































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