神经综述缺血性脑卒中二级预防中的抗血小

全世界正面临脑卒中“大流行”，自至年，脑卒中导致的病死率已占26%，占所有疾病导致的伤残调整寿命年的19%，脑卒中已成为全球第二大致死原因和第三大影响伤残调整寿命年的原因[1]。在中国每年有-万新发脑卒中患者[2]，其中复发脑卒中已占据了可预防脑卒中的25%-30%。复发脑卒中通常为缺血性并可产生较高的致残、致死率以及医疗费用。

脑卒中的复发及二级预防

缺血性脑卒中或短暂性脑缺血发作(TIA)发病早期的脑卒中复发率最高，2d内约3%，7d内约5%，14d内约10%；长期复发率1年内为11.1%，5年内为26.4%，10年内为39.2%。即使在相对年轻的脑卒中患者中(18-50岁)，20年内再发脑卒中的概率也高达19%。

最适宜的脑卒中二级预防包括：迅速确诊既往脑卒中、及时并长期坚持治疗潜在的心血管疾病及控制相关危险因素。有效的治疗措施包括抗血栓治疗、对有症状的大动脉狭窄进行血流重建以及控制相关危险因素，并视情况进行及时评估和有效干预[1]。

脑卒中二级预防中的抗血小板治疗

抗血小板治疗是缺血性脑卒中二级预防中的主要措施。血小板在血栓形成中起主要作用。在动脉粥样硬化斑块破裂或侵蚀过程中，过多的血小板激活可产生大量凝血酶，从而在斑块破裂处产生血栓。血小板的激活由多因素决定，包括5-羟色胺(5-HT)、肾上腺素、凝血酶、ADP以及血栓素A2(TXA2)。在既往缺血性脑卒中或TIA患者中，抗血小板治疗可使脑卒中再发率降低11%-15%[3]。

由于各种抗血小板药物的作用机制不同，因此能从不同方面对血管产生保护作用。多种抗血小板药物联合应用已成为近年来的研究热点，尽管存在不安全性及不良反应的研究证据，但研究者们更多地相信联合用药能够降低血管不良事件的发生。目前已有多个关于单独以及联合用药的临床研究正在进行，用以检测对脑卒中预防的疗效[4]。

抗血小板药物及其研究进展

阿司匹林在缺血性脑卒中的早期二级预防中，作为单药抗血小板疗法，脑卒中发作48h内应用阿司匹林-mg·d-1，连续2-4周，可使缺血性脑卒中复发率降低23%，从总体上与对照组比较，降低了12%的脑卒中(包括缺血性和出血性)的再发率。在长期二级预防中，与安慰剂组比较，阿司匹林可降低13%脑卒中和主要血管不良事件复发的风险。阿司匹林的出血事件主要包括胃肠道出血和颅内出血[1]。

有研究[5]比较了不同剂量阿司匹林的临床疗效发现，小剂量(30mg·d-1)与大剂量(1-0mg·d-1)阿司匹林对缺血性脑卒中再发率的影响无明显差异，而且小剂量组不良反应发生率低。因此，有学者建议阿司匹林75-81mg·d-1即可获得脑卒中二级预防的最佳疗效和安全性。

尽管应用了常规足量阿司匹林进行抗血小板治疗，仍有许多患者出现血栓事件，称“阿司匹林抵抗”或“阿司匹林无反应”[3]，阿司匹林抵抗已成为近年的研究热点。与对阿司匹林反应敏感的患者相比，存在阿司匹林抵抗的患者发生非致死性与致死性血管性事件的概率增加了4倍[5]。

目前，对于阿司匹林抵抗还没有精确、普遍认可的定义，也无早期筛选阿司匹林抵抗患者的指征[3]。对过去6年纳入的患者的一项Meta分析[6]表明5%-65%患者对于阿司匹林反应欠敏感，血小板功能的生化测试证据已证实这些患者体内存在持续不断的血小板激活。Kojuri等[7]在评价阿司匹林对血小板影响的前瞻性研究中发现，阿司匹林抵抗与其应用剂量无明显关系。因此，若患者服药依从性良好，又无证据表明阿司匹林的疗效，提示增加阿司匹林剂量不是一个好的解决办法，反而会增加出血风险。目前也无证据表明换用其他抗血小板药物，如氯吡格雷或阿司匹林+双嘧达莫联合能够降低缺血性脑卒中的再发风险[3]。

氯吡格雷目前全球约有万患者应用氯吡格雷二级预防血管性事件的发生[8]。长期应用氯吡格雷较阿司匹林降低了9%的脑卒中和主要血管不良事件的再发风险，与阿司匹林mg·d-1相比，能发生较少的胃肠道出血等不良反应[1]。

氯吡格雷对血小板的抑制作用受剂量及时间影响，以mg·d-1最强，而mg·d-1与之相比，抑制作用无明显差异。一次性摄入氯吡格雷mg，在2-5h后可产生最强的抑制作用，而75mg则在3-7d后才会产生同等作用[3]。这一现象应在开始以氯吡格雷作为二级预防用药时被考虑。

一项针对中国患者进行的CHANCE(ClopidogrelinHigh-riskPatientswithAcuteNon-disablingCerebrovascularEvents)研究[9]，比较了阿司匹林+氯吡格雷联合用药在早期脑卒中二级预防中的作用。在CHANCE试验中，脑卒中发病首日给予氯吡格雷mg和阿司匹林75-mg(建议mg)，以便最快速度抑制血小板聚集，继之给予氯吡格雷75mg的起始量+阿司匹林联合治疗数日[9,10]，结果表明在急性轻型缺血性脑卒中或TIA患者发病24h内给予阿司匹林+氯吡格雷联合应用(连用21d)与单用阿司匹林相比，可降低发病90d内的脑卒中再发率[9]。

长期联合用药(阿司匹林+氯吡格雷)组抗血小板治疗的患者，与单用阿司匹林组、氯吡格雷组比较，三者的脑卒中再发率无明显差异，联合用药组和阿司匹林组颅内出血发生率几乎相同，而与氯吡格雷组比较则有增加。因此，以氯吡格雷作为缺血性脑卒中的长期二级预防用药疗效优于阿司匹林+氯吡格雷联合用药[11]。美国心脏病/卒中协会()不推荐阿司匹林+氯吡格雷联合常规长期用于缺血性脑卒中二级预防[12]。

对于氯吡格雷低反应或无反应的患者称“氯吡格雷抵抗”，占5%-30%。高血糖、高血压会不同程度地造成氯吡格雷抵抗。一项基因研究[3]()提示CYP2C19*2基因(等位基因功能缺失)可能与氯吡格雷低代谢有关，但仍需大量研究证实。存在阿司匹林抵抗的患者有同时存在氯吡格雷抵抗的较大概率。

阿司匹林+双嘧达莫先前的ESPRIT(European/AustralianStrokePreventioninReversibleIschaemiaTrial)和ESPS-2(EuropeanStrokePreventionStudy2)研究组报道在脑卒中疾病严重程度波动范围较大的患者中，阿司匹林+双嘧达莫联合应用优于单用阿司匹林[4]。近年的一项随机对照试验[13]表明，阿司匹林+双嘧达莫组与单用阿司匹林组比较，脑卒中与缺血事件再发率明显降低(联合用药组：30%；单用阿司匹林组：20%)，而两者联合应用并不降低各种原因(血管不良事件、心肌梗死等)产生的致死率。当应用时间超过1年时，所有的出血事件(包括致命出血和颅内出血)发生概率则相同。因此总体说来，阿司匹林+双嘧达莫长期联合用药并不增加出血事件发生概率。双嘧达莫，尤其是缓释型，由于对血管壁的作用强于血小板的抑制作用并不增加出血风险。

而对于缺血性脑卒中的早期二级预防，近年发表的JASAP(JapaneseAggrenoxStrokePreventionversusAspirinProgramme)试验则报道了在日本的、近期发作的非心源性缺血性卒中的患者中，阿司匹林+缓释型双嘧达莫联合预防疗效并不优于单用阿司匹林。EARLY试验也报道了与阿司匹林相比，缺血性脑卒中患者应用阿司匹林+缓释型双嘧达莫在发病7d内对降低再发脑卒中并无优势。尽管早期用药研究报道了总体上联合用药组脑血管事件再发率降低，但此结论并无统计学意义[4]。

PRoFESS(PreventionRegimenforEffectivelyAvoidingSecondStroke)研究组[4]比较了阿司匹林+缓释型双嘧达莫联合用药与单用氯吡格雷的疗效。例90d内发作缺血性脑卒中的患者随机分组，分为阿司匹林+缓释型双嘧达莫联合用药组和单用氯吡格雷组。两组的脑卒中再发率并无显著区别，联合用药组颅内出血事件发生率略高于单用氯吡格雷组。此外，由于头痛、胃肠道不良反应及其他原因，联合用药组的停药率较高[4]。

美国心脏病/卒中协会(8)提示阿司匹林+缓释型双嘧达莫联合对缺血性脑卒中的预防效果优于单用阿司匹林[14]，而中国的缺血性卒中和短暂性脑缺血发作二级预防指南[2]()并未提及阿司匹林+双嘧达莫联合作为脑梗死或TIA患者的常规二级预防用药。

西洛他唑西洛他唑通过抑制磷酸二酯酶3，提高cAMP水平从而发挥抗血小板作用。一项西洛他唑预防脑卒中研究(CilostazolStrokePreventionStudy，CSPS)[15](0)发现，与安慰剂组比较，西洛他唑可降低脑卒中复发率而不增加颅内出血的风险；对于伴有糖尿病的脑卒中再发危险因素的患者尤其获益[16]。之后，CSPS2研究组[17](8)纳入了26周内发生脑梗死的例日本志愿者，被随机分配为阿司匹林组(81mg·d-1)和西洛他唑组(mg·d-1)，随访周期为5年。初级终点事件为脑卒中复发(包含缺血性及出血性脑卒中)。在平均随访29个月后，两组的年复发率分别为3.7%和2.7%。此外，西洛他唑组发生出血概率(包括颅内出血、蛛网膜下腔出血以及其他需入院的出血事件)明显低于阿司匹林组。因此有学者推测，西洛他唑用于缺血性脑卒中预防的疗效以及安全性可能优于阿司匹林。然而，CAIST(CilostazolinAcuteIschemicStrokeTreatment)研究组[18]的研究证实：对于急性期缺血性脑卒中患者，两者的功能预后、脑卒中再发率以及出血率并无差异；此外，与CSPS2研究结果相同，西洛他唑组如头痛等非出血性不良反应更常见，两组患者因不良反应而产生的停药率差异无统计学意义。

近期，一项比较西洛他唑和阿司匹林对脑卒中二级预防疗效的Meta分析[19]指出，西洛他唑可以有效抑制颅内动脉狭窄的进展，其不良反应中的严重出血概率低于阿司匹林；心悸出现率两者几乎相同；胃肠道紊乱、头晕、头痛的出现率西洛他唑组则高于阿司匹林组。与阿司匹林比较，西洛他唑不仅有抗血小板的作用，而且有扩张细动脉，增加颈动脉、颅内动脉、冠脉以及皮下血供的作用。

西洛他唑还可降低小血管源性急性缺血性脑卒中早期的神经元损害。由脂质沉积和动脉粥样硬化所致的穿动脉本身阻塞形成的直径15mm的梗死(腔隙性脑梗死)和动脉源性的血栓所致的穿动脉起始部位阻塞(分支动脉粥样硬化)。研究证实，西洛他唑可抑制急性期小动脉源性的进展性脑卒中，尤其对于发生在脑桥的腔隙性脑梗死效果明显，提高了患者发病1个月内的Rankin评分，减少了平均住院日；而对于大脑半球的分支动脉粥样硬化效果则不明显[20]。

沙格雷酯沙格雷酯通过抑制5-HT2受体降低血小板内5-HT水平，从而抑制血小板聚集。一项研究[21]发现沙格雷酯在脑梗死患者中的抗血小板聚集功能呈剂量依赖性，在15mg、25mg、mg组(各组均每日3次)中，以mg组药效最强。随后，S-ACCESS(Sarpogrelate-AspirinComparativeClinicalStudyforEfficacyandSafetyinSecondaryPreventionofCerebralInfarction)研究组[22]进行了随机双盲试验，对例新近发生脑梗死的患者进行了比较研究，应用沙格雷酯mg，3次/日，与阿司匹林81mg，1次/日的疗效，随访0.9-3.5年，初级终点事件为脑卒中再发及其安全性。研究者们发现沙格雷酯在预防脑卒中再发方面不逊于阿司匹林，出血事件较阿司匹林组明显减少(11.9%vs17.3%)。

正在进行中的最新抗血小板药物研究试验研究三重抗血小板药物联合应用的TARDIS(TheTripleAntiplateletsforReducingDependencyAfterIschaemicStroke)试验探讨了阿司匹林+氯吡格雷+双嘧达莫联用在脑卒中高复发风险患者中的综合疗效是否优于单用阿司匹林。也有研究试图探讨在常规抗血小板药物的基础上加用抗凝药是否比单用抗血小板药物更有效。WAVE(TheWarfarinandAntiplateletVascularEvaluation)是一项国际化、多研究中心进行的比较，在应用抗血小板药物的基础上加用中等强度的华法林(INR：2.4-3.0)与单用抗血小板药物在高风险周围血管疾病患者中，严重血管不良事件发生率的关系试验。PICASSO(PreventionofCardiovascularEventsinIschemicStrokePatientswithHighRiskofCerebralHemorrhage)为研究者们假定“对于既往有症状或无症状性脑出血的患者，应用西洛他唑或普罗布考与阿司匹林联用相比，在不增加缺血发生率的情况下，可使颅内出血的发生率降低”进行的研究。COGENT-1(ClopidogrelandtheOptimizationofGastrointestinalEvents)为研究氯吡格雷联合奥美拉唑与单用氯吡格雷相比在降低胃肠道出血和有症状的消化性溃疡方面的安全性和有效性的关系[4]。

脑卒中后抗血小板治疗的现状

良好的二级预防用药依从性对降低脑卒中再发率至关重要，每年约有5%住院患者和12%非住院患者终止服药。由于牙科操作、择期手术、服药期间各种间歇发作疾病等原因，脑卒中发病2年内约有1/3的患者停药。停药30d内，脑卒中再发风险增加了2-3倍，主要血管事件发生率增加了5-6倍，可能与反跳性血小板重新激活有某种关系。近期有停用阿司匹林可增加3.4%脑卒中再发风险的报道，而与依从性良好的患者相比，停用阿司匹林+双嘧达莫或单用氯吡格雷1个月的患者，脑卒中再发率分别增加0.77%和0.40%，综合血管事件(包括脑卒中、心肌梗死、血管性死亡)分别增加2.02%和1.83%[23]。除非出现严重出血事件，缺血性脑卒中后应长期坚持抗血小板治疗。

结语

抗血小板治疗是缺血性脑卒中二级预防的重要措施，临床医生在工作中应强调提高缺血性脑卒中患者二级预防用药的依从性；针对缺血性脑卒中早期的高再发率，分阶段建立合理的早期以及长期的二级预防措施；进行个体化治疗，尽早统一血小板功能监测指标，及时识别对正在使用中的某一抗血小板药物欠敏感的患者，更换二级预防措施；注重新药研发以及联合用药，同时提高抗血小板药物的有效性和安全性。

中国临床神经科学杂志年5期

作者：王天瑶代大伟范宇威张黎明（哈尔滨医院神经内科）

转载请注明：http://www.ldnhv.com/yzyy/6534.html