中山大学蔡卫斌教授团队发表关于T2DM心

随着胰岛素广泛应用和新型治疗手段的出现，糖尿病病人寿命延长，原本隐匿或晚发的糖尿病心肌损伤“从幕后走到前台”，逐渐成为糖尿病患者死亡的主要原因。目前，关于二型糖尿病（T2DM）心肌损伤的病理生理多样性知之甚少，了解相关差异对于T2DM患者心肌损伤的分子分型、精准诊断和治疗具有重要意义。近日，中山大学中山医学院蔡卫斌教授团队在生物医学1区杂志《Theranostics》(IF:8.)发表论文，揭示了T2DM患者的心肌能量代谢和氧化应激适应性等代谢差异，并在此基础上提出了参考BMI或腹部脂肪厚度对T2DM心肌损伤进行分型的观点。

在此项研究中，研究人员应用遗传修饰和化学诱导的T2DM小鼠模型，运用病理生理学、影像学、生物信息学、分子生物学等手段，系统分析了肥胖型与非肥胖型T2DM小鼠心肌在结构、功能、糖脂代谢、氧化应激等方面的差异以及相关关键分子的改变，进一步利用从临床法医获得的T2DM患者和健康个体的人类心脏样本，验证了肥胖型与非肥胖型T2DM心肌损伤的主要病理生理差异。

研究发现，尽管肥胖型和非肥胖型T2DM小鼠均表现出心肌细胞肥大、心肌纤维化、微血管密度下降、心脏功能障碍等糖尿病心肌损伤表型，但相对而言，肥胖型T2DM小鼠显示出更严重的心脏结构重塑和更早发生的心脏收缩功能障碍，进一步研究证实两者间截然不同的心肌能量代谢状态和氧化应激适应性是导致上述差异的关键因素。肥胖型T2DM小鼠表现出更严重而持续的心肌脂毒性，主要体现在心肌脂肪酸摄取显著增强、脂滴和糖原大量沉积、PPARα通路和GSK-3β通路持续激活、GLUT4和ATGL表达持续抑制。相应的，非肥胖型T2DM小鼠尽管在病程早期表现出部分心肌脂毒性特征，但在发生心脏收缩功能时其代谢水平恢复正常，主要体现在心肌脂肪酸摄取正常、脂滴和糖原沉积阴性、PPARα通路和GLUT4表达在病程后期恢复正常、ATGL表达持续激活和GSK-3β通路持续抑制。以上结果提示，心肌脂毒性可能是导致肥胖型T2DM小鼠发生更严重心肌损伤的关键病理因素。此外，尽管肥胖型和非肥胖型T2DM小鼠心肌均表现出大量的活性氧积聚，但在心脏收缩功能障碍发生时，抗氧化应激相关分子Nrf2及其下游关键靶基因的表达在肥胖型T2DM小鼠心肌中显著上调，而在非肥胖型T2DM小鼠心肌中则显著下调，提示抗氧化功能障碍可能在非肥胖型T2DM小鼠心肌损伤的病理机制中起到更关键的作用。重要的是，上述动物模型中的部分关键结果在人体样本中得到了明确的验证，人体样本数据显示，相对非肥胖型T2DM患者，肥胖型T2DM患者表现出显著的心肌脂毒性和更严重的心脏结构重塑。

该研究揭示了肥胖型和非肥胖型T2DM患者心肌损伤的主要病理生理差异，提示在临床治疗中对肥胖型T2DM心肌损伤患者的治疗应着重考虑降低心肌脂毒性，而对于非肥胖型T2DM心肌损伤，则应以抗氧化治疗为主要手段。同时，该研究进一步证实肥胖是糖尿病相关心衰的高危因素，在临床诊断中，可以考虑结合BMI或腹部脂肪厚度等辅助性指标对T2DM心肌损伤进行代谢分型，从而为T2DM心肌损伤的临床精准诊治提供依据和参考。

中山大学中山医学院蔡卫斌教授和成建定教授为论文的共同通讯作者，中山医学院博士后李兴会博士、博士生吴燕笛和医院赵静静博士为论文的并列第一作者。

参考文献

XinghuiLi,YandiWu,JingjingZhao,HaipingWang,JingTan,MingYang,YuanlongLi,ShijieDeng,SaifeiGao,HuiLi,ZhenyuYang,FengminYang,JianxingMa,JiandingCheng,WeibinCai.Distinctcardiacenergymetabolismandoxidativestressadaptationsbetweenobeseandnon-obesetype2diabetesmellitus.Theranostics..10(6):-.

原文链接：

转载请注明：http://www.ldnhv.com/yzyy/11555.html