通过日本冠状动脉研究JCAD研究,看

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编者按：尼可地尔是一种钾通道开放剂，具有类硝酸酯作用，其冠状动脉扩张作用与ATP敏感性钾通道开放及鸟苷酸环化酶有关。作用机制:(1)通过开放ATP敏感性钾通道及鸟苷酸环化酶活化双重作用扩张冠状动脉血管，尤其是冠状动脉微小血管，缓解冠状动脉痉挛，显著增加冠状动脉血流量。(2)通过开放心肌细胞线粒体上的ATP敏感性钾通道，保护心肌线粒体，可以减少缺血/再灌注对心肌的损伤，减少心肌水肿及梗死面积。

因此国内外指南也将其作为抗心肌缺血、缓解心绞痛、改善动脉微循环等治疗的首选药物之一。其中版《冠心病合理用药指南第二版》推荐尼可地尔作为抗心肌缺血的首选治疗药物之一。[1]

日本冠状动脉疾病研究(JCAD研究)是一项多中心（个中心，纳入名患者）协作、前瞻、观察性试验，经过对IHD(缺血性心脏病)患者的2.7年的短期随访，得出了尼可地尔可显著降低与致命的心梗及其他缺血事件相关的死亡率，表明尼可地尔具有心血管保护作用，发表在《Circulation》上。[2]

研究背景尼可地尔在心肌缺血及模拟心肌缺血预适应时具有心血管保护作用，由此推测尼可地尔可改善缺血性心脏病（IHD）的预后。在日本冠状动脉疾病研究（JCAD）中，由多中心协作进行的前瞻性观察研究，在大量的冠状动脉疾病患者中检验了尼可地尔对结果的影响。研究方法与结果JCAD研究中共纳入缺血性心脏病患者，冠状动脉造影后表现出至少一条75%的主要冠状动脉器质性狭窄。其中可以跟踪随访和分析（随访率88.4%；平均随访区间2.7年）。期间所有用药和冠状动脉疾病的危险因素都进行记录。治疗组：经过倾向评分配比，例患者接受尼可地尔5mg，3次/日治疗（尼可地尔组），男性比例75.2%，平均年龄67岁（30岁-94岁），BMI25kg/m2的患者31%。对照组：名患者进行基础治疗，男性比例74.9%，平均年龄67岁（27-93岁），BMI25kg/m2的患者34.2%。基线组间无差异。对比使用尼可地尔及未使用此药患者的主要及次要终点进行比较。主要及次要终点进行比较主要指标为各种因素致死，次要指标为心性死亡、致命心梗、脑血管病致死等其他因素致死，以及心脏事件、充血性心衰、来院心肺停止事件（CPAOA）等各种事件。此研究中，因急性心梗住院死亡及来院心肺停止定义为致命心梗。研究结论11.尼可地尔组主要重点事件各种因素致死风险显著降低35%，P0.Figure1.Cumulativeincidenceoftheprimaryendpoint,deathsfromallcauses.HR,hazardratio.研究结论2

2.尼可地尔组5个次要终点事件风险显著降低（心源性死亡56%致命性心肌梗死56%、脑或血管性死亡71%、充血性心衰竭33%、慢性肺炎64%），P0.05

研究结论33.尼可地尔可显著减少次要事件急性致死心肌梗死的发生，P0.01研究讨论尼可地尔具有钾离子通道开放作用和类硝酸酯作用。它不仅抑制心肌抑顿还能抑制缺血再灌注时的心肌坏死。局部缺血，细胞内钠离子增加和ATP、磷酸肌酸的减少没有抑制的情况下，钾离子通道开放剂的预处理作用能维持线粒体的呼吸，并在缺血组织加快ATP浓度恢复。由于这些机制，尼可地尔组同对照组相比显著降低与致死性心梗及其他缺血事件有关的心血管死亡。心性死亡与全因死亡的Kaplan-Meier曲线在前段分离也表明尼可地尔的是药物预适应作用而非斑块固化和/或内皮功能的改善。另外，本研究中次要指标充血性心力衰竭的发生风险显著降低33%，可能是尼可地尔的其他机制发挥的作用。如通过改善微血管循环及激活心脏交感神经，进而改善内皮功能和左心室功能。Sanada等研究表明尼可地尔可通过抑制70-kdS6激酶活性以减缓心肌重塑。且可通过激活心脏钾离子通道，进而增强内皮NO的表达所介导。另外，Kitakaze等研究表明口服尼可地尔，可提高急性心肌梗死导管手术成功后恢复期左心室射血分数。以上研究结果解释了尼可地尔组的充血性心衰发病率显著下降的原因。[3-5]从作用机制来看，尼可地尔对改善冠心病合并心衰患者的预后是有价值的。综上所述，尼可地尔独特的双重作用机制，增加缺血区的血氧供应，保护心肌；发挥类硝酸酯作用，包括扩张大冠脉和容量血管，降低前负荷，减少氧化，患者耐受性较高，可显著减少缺血性心脏病患者全因死亡、致死性心梗和心衰的发生，对临床治疗有重要意义，值得临床推广应用。参考文献：

1.冠心病合理用药指南（第2版）.中国医学前沿杂志(电子版).;06:1-.

2.ShigeoHorinaka,MD;AkihisaYabe,MD;HiroshiYagi,MD,etal.EffectsofnicorandiloncardiovasculareventsinpatientswithcoronaryarterydiseaseintheJapaneseCoronaryArteryDisease(JCAD)studyCircJ:-.

3.SanadaS,NodeK,AsanumaH,OgitaH,TakashimaS,MinaminoT,etal.Openingoftheadenosinetriphosphate-sensitivepotassiumchannelattenuatescardiacremodelinginducedbylong-terminhibitionofnitricoxidesynthesis:Roleof70-kDaS6kinaseandextracellularsignal-regulatedkinase.JAmCollCardiol;40:–.

4.HorinakaS,KobayashiN,YagiH,MoriY,MatsuokaH.NicorandilbutnotISDNupregulatesendothelialnitricoxidesynthaseexpression,preventingleftventricularremodelinganddegradationofcardiacfunctioninDahlsalt-sensitivehypertensionratswithcongestiveheartfailure.JCardiovascPharmacol;47:–.

5.KitakazeM,AsakuraM,KimJ,ShintaniY,AsanumaH,J-WINDinvestigators,etal.Humanatrialnatriureticpeptideandnicorandilasadjunctstoreperfusiontreatmentforacutemyocardialinfarction(J-WIND):Tworandomizedtrials.Lancet;:–

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