遗传性心肌病基因检测临床与超声表现

遗传性心肌病是一大类病因复杂和临床表现多样的疾病，近年来其检出率、发病率和死亡率均有增高的趋势。近年来研究表明，遗传性心肌病的发生主要与多种基因的变异有关，这些基因主要编码肌小节蛋白、桥粒蛋白、膜蛋白、钙结合蛋白和与线粒体氧化磷酸化有关的蛋白等。年欧洲心脏病学会将心肌病分为5大类：扩张型心肌病、肥厚型心肌病、限制型心肌病、致心律失常型右室心肌病及未定型心肌病。医学网转载请注明一、扩张型心肌病（DCM）医学网转载请注明 　　病因：DCM常见病因有基因突变，病毒感染及自身免疫反应。基因突变引起的DCM常呈家族聚集方式发病，称为家族性扩张型心肌病（familialDCM，FDCM）。FDCM的发病率占所有DCM的30-50％，DCM可以表现为单纯的心脏受累，也可发生于多系统疾病中。目前已发现超过40个基因突变与FDCM发病有关。这些基因主要编码两大类蛋白：细胞骨架蛋白及肌小节相关蛋白，当编码这些蛋白的基因突变时，就会造成力传导蛋白缺陷，导致力传导过程改变及心肌收缩时骨架蛋白不能有效维持细胞膜结构。FDCM是多种基因突变引起的遗传性疾病，因其具有遗传异质性及临床表型异质性，所以FDCM的某些特定表型与特定基因突变有一定的关联性。线粒体DNA（mt-DNA）是人体细胞内唯一的核外遗传物质，研究发现部分DCM的发病与mt-DNA的点突变有关，但是有点突变者与无点突变者的病程、心脏大小及心脏功能等无显著差异。医学网转载请注明 　　临床表现：FDCM是多种基因突变引起的遗传性疾病，多种突变基因通过不同的病理、生理过程致病，因其具有遗传异质性及临床表型异质性，且基因突变频率低，遗传基因外显不全，遗传方式多样，基因筛查的效率低，所以对FDCM的识别和诊断具有一定的难度。DCM常表现为进行性充血性心力衰竭，心律失常，血栓栓塞甚至猝死，是心血管疾病中导致死亡以及心脏移植的主要基础疾病。DCM从新生儿期至老年期均可发病，大多数患者于20-50岁出现症状，死亡率高，5年内死亡率约15％-50％。医学网转载请注明超声表现（略）：医学网转载请注明二、肥厚性心肌病（HCM）医学网转载请注明 　　病因：HCM是第一个从遗传角度阐明的心肌病，为常染色体显性遗传疾病，约50％的HCM具有家族遗传性。自年报道的HCM第一个致病基因MYH7开始，迄今已经发现了20余种致病基因。致病基因中影响最多的是肌小节蛋白，目前认为HCM是一种肌小节病。心脏肌小节主要包括粗肌丝和细肌丝，肌节上基因相关位点的突变，使得肌球蛋白和肌动蛋白之间的肌丝滑动受到破坏，改变了心肌细胞内的钙离子通路，影响左心室发育和心肌壁结构，最终导致心脏功能不全。医学网转载请注明 　　HCM最主要的致病基因为编码β-肌球蛋白重链（MYH7）和心肌肌球蛋白结合蛋白C（MYBPC3）的基因突变，分别占家族性肥厚型心肌病（familiarhpertrophiccardiomyopathy,FHCM）的30％-50％和20％。其次为编码心肌肌钙蛋白T（TNNT2）、心肌肌钙蛋白I（TNNI3）、心肌肌球蛋白轻链2（MYL2）、平滑肌磷酸激酶（PRKAG2）、α-原肌球蛋白（TPM1）等。既往认为MYBPC3突变携带者发病晚，心肌肥厚程度轻，而MYH7突变携带者发病早，心肌肥厚程度重。基因阳性的患者中，约5％为多基因突变位点携带者。有家族史的FHCM患者肌小节突变频率为60％-70％，而在HCM散发病例中约40％-60％。因为FHCM的遗传异质性，使其基因型和表型关系目前尚不清楚，但基因型在某种程度上会影响疾病的严重程度和预后。基因型阳性患者出现左室收缩舒张功能障碍的危险性大，且发生心源性死亡和心力衰竭的危险性也明显增加。多个突变携带者较单一突变携带者预后差。目前指南推荐对临床表现不典型患者或疑似其他遗传性疾病的患者进行基因筛查，以协助诊断。对于疾病的先证者，应对其直系家属进行相关基因检查，以明确家族中潜在患者。医学网转载请注明 　　临床表现：常常有许多HCM患者已猝死为首发症状，临床上最常见的症状是呼吸困难、胸痛和晕厥。呼吸困难通常是劳力性的，见于超过90％的患者。发生心绞痛的患者占75％，尸检发现约15％患者有心肌梗塞，约50％患者发生晕厥。医学网转载请注明超声表现（略）：医学网转载请注明三、限制性心肌病（RCM）医学网转载请注明 　　限制型心肌病（restrictivecardiomyopathy,RCM）是原因不明，以内膜及心内膜下心肌纤维性增生、心室硬化、室腔缩小引起舒张充盈受限为主要表现的疾病。临床少见，仅占心肌病的3％。与DCM不同，在RCM早期，右心衰竭比左心衰竭更加显著。患者与确诊后数年内死亡，通常死于室性心律失常或心搏骤停。本病通常包括好发于热带地区的心内膜心肌纤维化好发于温带地区的Loffler′s心内膜炎也包括好发于婴幼儿的心内膜弹力纤维增生症。医学网转载请注明病因：心内膜与心肌纤维化使心室舒张发生障碍，还可伴有不等程度的收缩功能障碍。心室腔减少，使心室的充盈受限制；心室的顺主尖性降低，回血有障碍，随之心排血量也减小，造成类似缩窄性心包炎时的病理生理变化。房室瓣受累时可以出现二尖瓣或三尖瓣关闭不全。医学网转载请注明 　　临床表现：RCM临床相对少见，发病隐匿。主要表现为体静脉回流障碍和心排血量减少的症状，与DCM不同，在RCM早期，右心衰竭比左心衰竭更加显著。患者与确诊后数年内死亡，通常死于室性心律失常或心搏骤停。医学网转载请注明 　　超声表现医学网转载请注明 　　二维超声心动图：（1）心室内膜及其下方的部分心肌组织明显增厚，回声增强，心内膜厚度可2-3mm；（2）室壁活动僵硬，幅度减低；（3）心室腔一般明显减小，严重时可呈闭塞状态，下腔静脉通常扩张；（4）双房明显增大，可有附壁血栓；（5）二尖瓣、三尖瓣可增厚变形，固定于开放位置，失去关闭功能。医学网转载请注明 　　多普勒超声表现：（1）RCM的左心室舒张功能明显受限，表现为二尖瓣口的血流波形发生变化；（2）当累及房室瓣或腱索、乳头肌时，可探及二、三尖瓣反流。医学网转载请注明 　　DCM、HCM、RCM遗传基因和表型之间的重叠医学网转载请注明 　　尽管遗传性心肌病各种亚型的心室结构的形态和功能上各有特点，通常可以辨别。但他们之间存在共同的致病基因，这些致病基因多为编码肌小节蛋白，且遗传方式均为常染色体显性遗传，故三者临床表型直接的重叠现象很常见。随着疾病的进展，某心肌病可从一种表型发展为另一种心肌病的表型。如虽然RCM患者心室壁厚度正常，但最终有些患者会与DCM和HCM患者一样发展为心力衰竭。医学网转载请注明 　　DCM、HCM、RCM重叠的致病基因医学网转载请注明

医学网转载请注明四、致心律失常型右室心肌病（ARVC)医学网转载请注明

　　致心律失常型右室心肌病（arrhythmogenicrightventricularcardiomyopathy,ARVC)是右心室心肌被纤维或脂肪组织取代，而致右心室壁变薄，运动异常，右心室腔扩大，变形，右心室收缩功能降低，常有右心室源性心律失常为特征的心肌病。ARVC是一种主要累及右心室的遗传性心肌病，在人群中患者率为1/-1/,男性好发。医学网转载请注明 　　病因：人们对ARVC的分子遗传学进行大量研究，认为该病主要为桥粒蛋白编码基因突变导致的常染色体显性遗传性疾病（占50％-70％）。目前已发现了超过10种致病基因。众多致病基因中，PKP2是最常见的致病基因（占10-52％），其次为DSP（6-16％）。此外亦有研究报道ARVC发病还可与非桥粒蛋白有关。医学网转载请注明 　　临床表现：患者典型的临床表现为室性心律失常，以左束支传导阻滞的室性心动过速最具特征，部分患者可合并心房颤动。ARVC还可以表现为晕厥甚至猝死，是造成青少年，尤其是年轻运动员心源性猝死的最常见原因之一。医学网转载请注明 　　超声表现医学网转载请注明 　　二维超声心动图：（1）右心室明显扩大；（2）右心室壁局限或广泛变薄，受累右心室壁表现为运动幅度减低、无运动，反常运动；（3）局限性右心室扩张或右心室瘤样扩张；（4）孤立性右心室流出道扩张；（5）右心室肌小梁排列紊乱。医学网转载请注明 　　多普勒超声表现：（1）彩色多普勒右心各瓣口血流速度明显减低，血流色彩暗淡，三尖瓣可见轻度反流；（2）频谱多普勒三尖瓣口、右心室流入道及右心室流出道血流及三尖瓣口反流频谱测值均显示血流速度明显减低。医学网转载请注明五、左心室心肌致密化不全（LVNC）医学网转载请注明 　　左心室心肌致密化不全（leftventricularnon 　　临床表现：心功能不全、心律失常（可导致猝死）和体循环栓塞。心电图表现为多种心律失常，可能与肌小梁及分支连接不规则导致的心电生理不稳定有关。由于存在肌小梁间隐窝，血流速度缓慢、淤滞，故易形成血栓，继而引起栓塞。医学网转载请注明 　　超声表现医学网转载请注明 　　二维超声心动图：（1）病变均累及左心室中下段，以心尖部最为明显；（2）心腔内多发、过度隆突的肌小梁和深陷其间的隐窝形成网状结构；（3）病变处心内膜节段性缺失，病变区域外层的致密心肌变薄，动度减低，同一室壁部位儿童非致密化心肌与致密化心肌厚度之比值1.4，成人其比值2.0；（4）病变区心腔内可有附壁血栓，受累部位多伴有局限性室壁运动异常，晚期可致心腔扩大。医学网转载请注明 　　多普勒超声心动图：（1）彩色多普勒可探及隐窝之间有低速血流与心腔相通，肌小梁间隙可见血流充盈并与心室腔相通；（2）频谱多普勒显示二尖瓣频谱A峰E峰，舒张功能减低。医学网转载请注明六、小儿肥厚型心肌病（PHCM）医学网转载请注明 　　小儿肥厚型心肌病（pediatrichypertrophiccardiomyopathy,PHCM）儿童期（包括婴儿期）出现的不能解释的左心室心肌肥厚称为小儿肥厚型心肌病，发病率约为（0.24-0.47）/10万。病因具有多样性，除家族性/肌小节蛋白基因缺陷外，还有先天性代谢缺陷、与HCM有关的多畸形综合征和神经肌肉疾病等。医学网转载请注明 　　病因及临床：年最新欧洲心脏病学会对于心肌病病因的分类把PHCM划分为家族性（遗传性）和非家族性（非遗传性）两大类。其中非家族性所占比例较少。对于不同类型，其病因及临床表现各异。医学网转载请注明 　　家族性（遗传性）分为四类：（1）先天性代谢缺陷：约占PHCM比例的10％，根据代谢产物和受累器官的不同归为：糖原代谢的紊乱、脂肪酸代谢的紊乱，溶酶体储积障碍，线粒体心肌病；（2）与HCM有关的多畸形综合征：约占10％；（3）神经肌肉疾病：约占10％，以遗传性共济失调合并左心室心肌肥厚最常见；（4）肌小节收缩蛋白基因突变：编码肌小节的收缩蛋白基因突变是大多数成人及青少年肥厚型心肌病的主要原因，约占50％。非家族性（非遗传性）较少。医学网转载请注明 　　超声表现及诊断价值：医学网转载请注明 　　引起PHCM的病因复杂，不同病因来源所导致的PHCM的心脏改变不尽相同。如先天性代谢缺陷引起的主要表现为左心室心肌向心性肥厚，同时右心室心肌亦可肥厚，但以左心室心肌肥厚为著，编码肌小节蛋白基因突变引起的PHCM超声表现和成人HCM类似。超声心动图对于PHCM有决定性的诊断价值，不仅可根据切面超声心动图确定室壁增厚的部位和程度，而且也可根据多普勒超声估测血流动力学的改变情况，多普勒超声评价血流动力学改变由助于治疗方案的选择及疗效的判断。转自医学网。

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