靶向CXCR4分子影像指导急性心肌梗死后

心肌梗死(MI)后发生病理性心室重构的预测因素并不明确。MI后急性炎症反应的过度或不足被认为起着关键作用。炎症细胞调节成纤维细胞的激活，影响心肌梗死的愈合和心室重构。因此，调节炎症反应的新型分子疗法引起人们的重视。目前认为：具有潜力的治疗靶点是趋化因子CXC受体4(CXCR4)。前期研发现：MI后早期阻断CXCR4，可以减少小鼠的梗死范围，减轻收缩功能障碍。但由于炎症反应是动态过程，需要针对某一阶段进行治疗，而不是持续的治疗。因此，恰当的靶向干预时机是关键。

使用CXCR4特异性放射标记物68Ga-pentixafor进行分子成像，以展示组织炎症的程度和严重程度，发现CXCR4在心肌梗死后早期选择性地积聚在梗死区，与左心室CD45+白细胞含量成正比。推测CXCR4靶向成像与CXCR4靶向药物治疗相结合，可能会增强缺血损伤后的心脏修复。因此提出假设：早期CXCR4特异性分子影像指导治疗将减轻心功能不全。该研究通过在小鼠心肌梗死后的连续多模态活体成像和组织检查进行了验证，并进一步开展初步临床研究。该研究发表在年10月《EuroheartJ》杂志。

结果

1、CXCR4显像信号在心肌梗死后1周内迅速升高并逐渐下降

为了无创性地评价CXCR4在梗死后梗死区的表达模式，我们在小鼠冠状动脉结扎后进行了连续PET成像。68Ga-PentixaPET检测到梗死区内CXCR4信号在MI后1小时已经增加，与假手术动物相比，MI组小鼠1天和3天CXCR4信号仍较高。心肌梗死后7天，CXCR4信号恢复到sham组水平(图1A和B)。MI术后第1天梗死区CXCR4信号略高于I/R术后。为了获得外周白细胞动员的测量，评估了脾脏中的示踪信号，显示MI后1小时信号强度最高，在7天内有所下降(图1C)。脾脏和梗死区的活动性在所有成像时间点均显著相关(图1D)，与心肌梗死后全身炎症激活相一致。

2、CXCR4信号反映局部炎症细胞含量

为了验证体内PET信号，在左心室的短轴切面上进行了体外放射自显影。68Gapentixa在第1天和第3天梗死区域/缺血以远区域比升高，7天示踪剂摄取下降。与活体图像相反，与假手术组相比，心肌梗死后7天的梗死/缺血以远区域比略有升高，这是由于放射自显影的灵敏度更高且缺乏背景信号所致。

在所有时间点，信号共定位于组织学定义的梗死区，缺血以远心肌没有明确的示踪剂摄取(图2A和B)。在相邻的心脏切片中，免疫组织化学显示心肌梗死后第1天、第3天和第7天，在CXCR4富集区均可见CD68+巨噬细胞浸润(图2C)。因为血小板也表达CXCR4，所以进行CD41染色，在所有时间点仅显示少量血小板含量。

流式细胞仪分析证实心肌梗死后第1天和第3天中性粒细胞、促炎性Ly6Chigh单核细胞和修复性Ly6Clow单核细胞含量均显著高于MI后第7天。

3、心肌梗死6周后心脏收缩功能受损

4、梗死后早期CXCR4信号预测晚期心脏功能

左心室破裂和梗死面积扩大具有共同的生理机制，包括炎症反应增强和基质金属蛋白酶释放。因此，小鼠急性左心室破裂可作为人类梗死扩大的替代模型。我们观察到，死于左室破裂的小鼠MI术后第1天梗死区CXCR4信号强度与存活小鼠相相似。然而，死于心脏破裂的小鼠在心肌梗死后3天，CXCR4信号仍然升高(图4A和B)，这表明存在持续炎症反应，导致损伤作用。值得注意的是，心脏破裂小鼠和存活小鼠的梗死面积并没有差别。

在存活的小鼠中，MI后6周的LVEF与梗死面积成反比(图4C)。有趣的是，心肌梗死后1天或3天的CXCR4信号与6周时LVEF也呈负相关(图4D和E)。这证实梗死早期CXCR4信号对晚期LVEF的预测价值，与梗死面积无关(表1)。

5、CXCR4信号高峰时给予CXCR4阻断可改善心脏结局

根据CXCR4显像信号的时程，我们设计了心肌梗死后应用CXCR4抑制剂Plerixafor(AMD)的靶向治疗：单次治疗在心肌梗死后3d，与CXCR4PET信号峰值一致(高峰治疗)，或在心肌梗死后7d，此时CXCR4PET信号下降(非高峰治疗)。

结果显示：未经治疗和非高峰(7天)治疗的小鼠表现出一致的左心室破裂发生率。而高峰治疗（3d）阻断CXCR4倾向于减少心肌梗死后3至7天间急性左心室破裂的发生率(图5A)。在6周时，高峰期CXCR4阻断改善了长期功能，表现为LVEF显著升高(图5B)。相反，与未经治疗的心肌梗死相比，非高峰（7d）阻断CXCR4并没有改善小鼠晚期LVEF(图5B)。

为了进一步确定治疗的效果，在高峰CXCR4阻断后24小时(MI后第4天)的FACS分析显示，与未经处理的动物相比，左心室内中性粒细胞和促炎的Ly6Chigh单核细胞数量减少，而Ly6Clow单核细胞没有变化(图5C)，表明局部组织炎症消退加快。

6、CXCR4信号在患者中具有多样性，强调个体化治疗

在首次急性心肌梗死后3-5天对50名患者进行了68Ga-PentixaPET扫描，结果显示梗死区信号升高，但不同个体之间存在差异。心肌梗死信号强度与灌注缺损、肌酸激酶峰值和系统C反应蛋白有显著的相关性，支持与梗死面积、损伤程度和全身免疫激活等多因素关系(图6D-G)。心肌梗死后早期CXCR4PET信号强度与随访时射血分数呈负相关。

结论

心肌梗死后第1周梗死区CXCR4上调的强度和持续性可预测小鼠急性破裂和晚期心脏结局。PET引导下靶向和定时阻断CXCR4可改善早期和晚期心脏结局。该方法可以根据患者对损伤的个体生物反应来指导患者心肌梗死后的有针对性的免疫调节治疗干预。

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