科研前沿丨肌腱异位骨化心肌梗死治疗等研

我国学者在肌腱异位骨化研究领域取得进展

胶原杂交肽（CHP）-聚乳酸-羟基乙酸共聚物（PLGA）-雷帕霉素（RAPA）体系的制备及其在动物体内与损伤肌腱结合的示意图

　　在国家自然科学基金项目（批准号：、、、）等资助下，浙江大学陈晓、毛峥伟和周以侹研究团队合作，明确了哺乳动物雷帕霉素靶蛋白（mTOR）信号通路在肌腱异位骨化形成中的关键作用，研发了一种能靶向病理肌腱的用于预防肌腱异位骨化的缓释递送雷帕霉素体系。研究成果以“靶向病理肌腱缓释递送雷帕霉素预防异位骨化（Targetedpathologicalcollagendeliveryofsustained-releaserapamycintopreventheterotopicossification）”为题，于年4月29日在线发表在《科学进展》（ScienceAdvances）上。论文链接： 　　肌腱异位骨化是一种慢性肌腱疾病，指在肌腱组织中出现成骨细胞，并形成骨组织。这种异常成骨会破坏肌腱组织原本的形态结构，加剧疼痛症状并损害运动功能，从而影响人们的工作和生活，严重者可造成劳动力丧失。肌腱异位骨化的病理机制一直未被阐明，并缺乏有效的预防手段。

　　研究团队在正常小鼠和基因敲除小鼠上建立了肌腱异位骨化模型，并发现mTOR信号通路在肌腱异位骨化的形成中起重要作用。肌腱组织特异mTOR敲除小鼠的肌腱组织异位成骨能力显著减弱；分离并诱导培养的肌腱干/祖细胞成骨、成软骨分化能力较正常小鼠的肌腱干/祖细胞明显降低；RNA测序结果显示成骨、成软骨分化相关的信号通路表达水平趋于下调。与此同时，发现该通路的小分子抑制剂-雷帕霉素具有预防肌腱异位骨化的潜力。雷帕霉素也有望老药新用，成为预防和治疗肌腱异位骨化的临床药物。

　　人体肌腱的主要组成成分为胶原。一般呈三股螺旋结构，胶原损伤后发生变性会导致螺旋结构遭到破坏。肌腱异位骨化仅是肌腱的局部病变，该研究团队利用胶原杂交肽（一种能够与损伤胶原特异结合而不与正常胶原结合的多肽）和临床上常用于包载和缓慢释放药物的安全可降解材料聚乳酸-羟基乙酸共聚物，构建了一种能够向病理肌腱递送雷帕霉素的特异性体系，能把药物运输至病变部位而不影响正常肌腱。该药物靶向递送体系在肌腱损伤的动物模型中可以显著抑制损伤肌腱的异位骨化形成。

　　该研究明确了mTOR通路和雷帕霉素在肌腱异位骨化的发生和防治中的作用，建立了一种兼具缓释和靶向功能的药物递送体系，为今后慢性肌腱疾病的治疗和给药方式提供了新思路。

（来源：国家自然科学基金委员会医学科技部）

我国学者在治疗心肌梗死研究领域获得新进展在国家自然科学基金项目（批准号：、U）等资助下，河南大学抗体药物开发技术国家地方联合工程实验室马远方研究团队提出死亡检查点蛋白TRAIL（tumornecrosisfactor(TNF)–relatedapoptosis-inducingligand）可作为心肌梗死治疗新靶点。相关成果于年4月22日以“阻断死亡检查点蛋白TRAIL可改善猴、猪和大鼠心肌梗死后的心功能（BlockingthedeathcheckpointproteinTRAILimprovescardiacfunctionaftermyocardialinfarctioninmonkeys,pigs,andrats）”为题，在《科学-转化医学》（ScienceTranslationalMedicine）杂志在线发表。论文链接： 　　当前在世界范围内，缺血性心脏病是导致人死亡的首要原因，其中急性心肌梗死是关键致死因素。随着医药卫生事业的发展，越来越多的急性心肌梗死患者可接受溶栓或经皮冠状动脉介入治疗（percutaneouscoronaryintervention,PCI），但仍存在两大问题亟待解决：一是治疗时间窗口短，冠状动脉堵塞后缺血区心肌细胞以每小时20%的速度死亡，而能在分钟的黄金救治时间内完成PCI手术的患者不多；二是再灌注损伤，血管开通会引起心肌缺血再灌注损伤，这在一定程度上加剧心肌损伤，很多患者因此发展为心力衰竭。 　　研究团队利用多种动物模型进行实验发现，自主研发的sDR5-Fc抗体可通过阻断TRAIL，从而减少大鼠、小型猪和恒河猴心肌梗死面积。另外，该抗体还可显著提高心梗后期心功能，防止心衰发生。通过恒河猴心梗模型的实验发现，sDR5-Fc抗体单次静脉用药能有效减少心肌梗死面积，相应延长急性心肌梗死黄金救治期。 　　该研究提示，TRAIL可能是心肌梗死治疗的全新靶点。sDR5-Fc抗体药物的研发有望在临床上延长急性心梗黄金救治期，增大急性心肌梗死患者获得开通血管及PCI的机会。图.sDR5-Fc对模型动物的心脏保护作用（来源：国家自然科学基金委员会医学科技部）我国学者在致心律失常性右室型心肌病研究领域取得新进展

在国家自然科学基金项目（批准号：）等资助下，中医院赵世华团队在致心律失常性右室型心肌病发病机制研究上获得新进展。相关研究成果以“整合素β1D缺失介导的RyR2功能障碍在致心律失常性右室型心肌病所致的儿茶酚胺易感型室性心动过速中的作用（Integrinβ1DDeficiency-mediatedRyR2DysfunctionContributestoCatecholamine-SensitiveVentricularTachycardiainArrhythmogenicRightVentricularCardiomyopathy）”为题，于年5月5日发表于《循环》（Circulation）杂志上。论文链接： 　　致心律失常性右室型心肌病（ArrhythmogenicRightVentricularCardiomyopathy，ARVC）是一种少见的遗传性心肌病，因心肌组织被脂肪或纤维脂肪替代而发生致命性心律失常直至猝死，容易在剧烈运动等负荷状态下发病，好发于青壮年。临床上，当常规磁共振成像技术能够检测出ARVC时，病程通常已进展到中晚期。因此，早期ARVC患者发生致命性心律失常和猝死并不能用脂肪或纤维脂肪浸润来解释，可能存在更复杂的机制。

　　该研究团队利用脂质双层膜片钳单通道方法以及转基因动物模型，提出并证实整合素β1D蛋白表达量的下调能够促进ARVC患者发生致命性心律失常假说。通过体外实验，发现纯化的整合素β1D蛋白能够有效稳定心肌细胞肌浆网上的钙释放通道RyR2的功能（图1）；通过构建的特异性敲除心肌整合素β1D蛋白小鼠模型研究，发现微量儿茶酚胺既可以诱导多形室性心动过速，从而论证了儿茶酚胺易感型室性心动过速确由整合素β1D蛋白下调所致（图2）；进一步实验研究表明，ARVC相关标志性蛋白之一的桥粒斑蛋白丢失能够激活“细胞外调节蛋白激酶-纤粘蛋白（ERK2-Fibronectin）”通路，进而增加整合素β1D蛋白消耗，从而引发RyR2离子通道的过度磷酸化，最终导致心律失常的发生（图3）。

　　该研究以临床问题为导向，证实了在ARVC疾病中，整合素β1D蛋白下调是出现致命心律失常的重要危险因子之一，这将为该病的诊治与预防提供新思路。

图1.脂质双层膜片钳单通道记录

图2.特异性敲除心肌整合素β1D蛋白小鼠发生心律失常趋势

图3.β1D蛋白下调的机制通路

（来源：国家自然科学基金委员会医学科技部）我国学者在焦亡抗肿瘤免疫机制研究方面取得进展

在国家自然科学基金项目（批准号：）等资助下，北京生命科学研究所/清华大学生物医学交叉研究院邵峰教授团队与北京大学化学与分子工程学院刘志博教授团队合作，在焦亡促进抗肿瘤免疫效应及相关机制研究等方面取得进展，相关研究成果于年3月11日和4月17日分别以“生物正交系统揭示焦亡抗肿瘤免疫功能（Abioorthogonalsystemrevealsantitumourimmunefunctionofpyroptosis）”、“细胞毒性淋巴细胞颗粒酶A水解消皮素B促进靶细胞焦亡（GranzymeAfromcytotoxiclymphocytescleavesGSDMBtotriggerpyroptosisintargetcells）”为题，在《自然》（Nature）、《科学》（Science）上发表。论文链接： 　　细胞焦亡（pyroptosis）是一种新型细胞死亡形式。最初，该过程被认为是依赖于半胱氨酸蛋白酶（caspase）1/4/5/11的活化发挥天然免疫抗感染作用。研究团队通过揭示焦亡本质及其发生机制，将焦亡定义改写为“依赖于消皮素（Gasdermin）蛋白家族形成质膜膜孔的可调控细胞死亡”。研究发现，Gasdermin蛋白家族是细胞焦亡的直接执行蛋白，活化caspase通过切割Gasdermin蛋白释放出具有结合膜磷脂上膜打孔活性的结构域，从而诱发细胞焦亡。其中，焦亡相关的caspase自剪切活化位点为P10亚基N端。

　　该团队通过应用肿瘤原位可控激活细胞焦亡技术，证实细胞焦亡可高效诱导机体产生抗肿瘤免疫活性（图1），阐明了细胞毒性淋巴细胞诱发焦亡的确切机制（颗粒酶A-消皮素B途径，GZMA-GSDMB通路），在体证实了GZMA-GSDMB通路活化具有增强anti-PD1的抗肿瘤免疫效应（图2）。

　　这些研究为开展肿瘤靶向精准医疗、靶向药物开发以及应用于肿瘤研究中的相关新技术提供了重要依据。

图1.原位可控激活细胞焦亡的抑制肿瘤效应

图2.细胞毒性淋巴细胞的GZMA-GSDMB通路抗肿瘤效应

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