依达拉奉对1型糖尿病导致心肌损伤的保护作

　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　

糖尿病心肌损伤是一种具有明确糖尿病病史，继发于糖脂代谢紊乱，引起心脏结构和功能异常的病理状态，可进展为糖尿病心肌病，最终导致心力衰竭。它独立于冠状动脉粥样硬化性心血管疾病、高血压、结构性心脏病等。糖尿病心肌损伤继发心肌病是糖尿病患者主要的并发症之一。近年的流行病学资料显示，糖尿病的发病率正呈现逐年增加的趋势，由此糖尿病心肌病的发病率也迅速增加。

糖尿病致心肌损伤主要致病因素

大量的研究表明，氧化应激和凋亡是引起糖尿病心肌损伤并最终发展为糖尿病心肌病的主要致病因素之一。寻找抗氧化应激、抗凋亡的分子靶点对糖尿病心肌病的精准治疗意义重大。

抗氧化剂依达拉奉，最近已被公认为是一种潜在的心血管疾病保护剂。但是，依达拉奉对糖尿病相关的心脏并发症的保护作用鲜有报道。

沉默信息调节因子2相关酶1（SIRT-1）定位于几种抗氧化剂基因的调控区域，调控了多种抗氧化剂基因表达，并可上调过氧化物酶体增殖活化受体γ共激活因1α（PGC-1α）表达，抑制活性氧（ROS）导致的糖尿病心肌损伤。我们的前期研究表明，依达拉奉上调了心肌SIRT-1表达并抑制心肌细胞凋亡。由此我们推测依达拉奉对糖尿病心肌损伤的保护作用可能通过上调SIRT-1抑制氧化应激及凋亡来实现的。

本研究在体内观察依达拉奉对1型糖尿病导致的心肌损伤大鼠心功能及心肌多项指标表达的影响，探讨依达拉奉对1型糖尿病导致的心肌损伤的保护作用；在体外细胞实验上，观察依达拉奉对高糖诱导的H9c2心肌细胞的细胞活力、活性氧的影响，探讨依达拉奉是否改善心肌细胞氧化应激及凋亡。

实验研究内容

目的：探讨依达拉奉对糖尿病心肌损伤的保护作用

方法：采用6周龄的雄性Wistar大鼠，通过对大鼠一次性腹腔注射STZ(60mg/kg)制备1型糖尿病大鼠心肌损伤模型。成模后治疗组给予依达拉奉(6mg/kg/day)腹腔注射治疗4周后，测量大鼠体重、血糖(BG)、大鼠血清胰岛素(INS)、丙二醛(MDA)和超氧化物歧化酶（SOD），超声心动图测量心功能，HE染色观察心肌形态学，TUNEL分析心肌细胞凋亡，检测氧化应激损伤及细胞凋亡关键蛋白SIRT-1、PGC-1α、NRF-2、Bcl-2、Bax及Caspase-3的表达。

体内实验的结果：依达拉奉（6mg/kg/day）治疗4周后能够明显改善1型糖尿病大鼠的心功能，改善心肌组织病理形态，改善血清胰岛素的水平；TUNEL染色分析表明，与对照组相比，依达拉奉治疗后心肌细胞凋亡显著降低；对心肌组织的相关蛋白检测发现，与对照组相比，依达拉奉能增加心肌组织中SIRT-1、PGC-1α、NRF-2、Bcl-2表达，减少Bax、Caspase-3蛋白表达。

结论：依达拉奉能明显改善1型糖尿病导致心肌损伤大鼠的心功能，减少心肌细胞凋亡，其保护作用可能与激活SIRT-1有关。

目的：探讨依达拉奉保护高糖诱导的H9c2心肌细胞损伤的作用及其机制

方法：H9c2细胞与各种浓度的EDA或高糖与EDA共孵育24小时，检测细胞毒性、ROS水平及SIRT-1、PGC-1α、NRF-2、Bcl-2、Bax、Caspase-3蛋白表达，研究依达拉奉对高糖处理的H9c2心肌细胞的保护作用机制。

结果：依达拉奉在高糖处理的H9c2心肌细胞中能减少心肌细胞毒性及ROS产生；与对照组相比，依达拉奉治疗增加高糖处理的H9c2心肌细胞中SIRT-1、PGC-1α、NRF-2、Bcl-2表达，减少Bax、Caspase-3蛋白表达。

讨论：依达拉奉保护高糖诱导的H9c2心肌细胞损伤的分子机制。依达拉奉通过激活SIRT-1调控了氧化应激下细胞生长及存活，因此我们检测是否敲除SIRT-1会抑制依达拉奉的保护效应。结果表明，在高糖处理的H9c2细胞通过SIRT-1siRNA敲除可导致SIRT-1蛋白表达减少，伴随PGC-1α、NRF-2蛋白表达减少。此外，在高糖和依达拉奉共孵育敲除SIRT-1后，Bax和Caspase-3表达显著增加，Bcl-2表达显著减少。因此，该结果提示依达拉奉治疗主要是通过增加SIRT-1，进而增加PGC-1α和NRF-2表达，减轻高糖诱导的H9c2心肌细胞凋亡。

研究结论

我们的研究表明，依达拉奉治疗改善了1型糖尿病大鼠心脏功能障碍，改善了心脏重构，减少了心肌氧化应激和凋亡，在高糖诱导的H9c2心肌细胞中这种保护作用同样存在。其机制可能是通过激活SIRT-1，增加了PGC-1α、NRF-2蛋白的表达及抗凋亡蛋白Bcl-2的活化，促凋亡蛋白Bax和Caspase-3的表达减少发挥的。因此我们的研究为依达拉奉保护1型糖尿病导致的心肌损伤提供了理论依据，为糖尿病心肌病的早期防治提供了新的策略。相信随着研究的深入，会有更多的实验及临床证据进一步验证依达拉奉对1型糖尿病导致心肌损伤的早期保护作用，依达拉奉有望成为糖尿病导致的心肌损伤早期防治的候选药物。

文章摘自：依达拉奉对1型糖尿病导致心肌损伤的保护作用的机制研究，纪磊，吉林大学，年6月

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