心肌损伤标志物的应用准则中华医

为了合理应用心肌损伤标志物,中华医学会检验分会的心肌损伤标志物应用专家小组制订了“心肌损伤标志物的应用准则”草案?该草案刊登在CLInet网站上,并通过其他多种方式广泛征求临床专家和检验工作者的意见,作为修改和完善的一个重要参考依据?中华医学会心血管分会和中华心血管杂志年在哈尔滨召开的“全国急性心肌梗死学术研讨会”,会议中对心肌损伤标志物用进行了讨论?此次修改时也充分考虑了会议中的建议?

本应用准则是在充分考虑所有上述意见并经多次修改后定稿?此准则已经中华医学会检验分会的专家组会议讨论并投票表决通过?现经中华医学会检验分会研究后决定正式公布。

应用准则中的建议分为3级:Ⅰ级是有充分证据并得到一致公认;Ⅱ级是有相互矛盾证据并对其有用性/有效性有不同意见,但总的来说是赞成的;Ⅲ级是有证据/或是一致同意此建议是无效的?

建议分四个部分:

Ⅰ?总则:建议1~3

Ⅱ?常规应用心肌损伤标志物诊断急性冠脉综合征(ACS):建议4~14

Ⅲ?检验医学对心肌损伤标志物的评估:建议15~20

Ⅳ、心肌损伤标志物在其他方面的应用:建议21~23

每一建议由三部分构成,第一部分介绍提出建议的背景?第二部分是建议本身,用方框标出?最后是专家组对此建议的分级?

Ⅰ?总则

建议1

由于对冠状动脉疾病研究的深入和一些灵敏?特异的心肌损伤标志物的临床应用,在发病早期即可查出心肌缺血损伤,因此提出了急性冠状动脉综合征(acutecoronarysyndrome,ACS)的概念?ACS的病理基础是动脉粥样硬化斑块破裂?脱落,血小板聚集,血栓形成使冠状动脉狭窄?阻塞引起心肌缺血以至梗死?临床表现为不稳定心绞痛,Q波心肌梗死或非Q波心肌梗死?症状可以从不明显到明显,甚至心律失常导致突然死亡?心肌损伤标志物检测在诊断ACS中起着极其重要的作用?

此建议为Ⅰ级。几乎所有反馈意见都同意此建议。

建议2

在医院急诊室,对主诉为“胸痛”的患者如何进行适当处理,一直是急诊医生须特别注意的问题。关键是如何从中发现急性心肌梗死(AMI)的患者,而不要漏诊。以前的诊断方法在很大程度上依赖于心电图(ECG)检查和酶学检测的结果。结果阴性的患者,虽然可能不是AMI,但却可能是不稳定心绞痛或其他形式的ACS。对这部分患者应进行其他必要的检查,因此应有操作规程供临床应用。检验医学工作人员应积极主动地参与这类规程的制订和执行。这样做可以减少漏诊,不仅能使患者得到及时、有效的治疗,而且可以降低患者的总住院天数,从而减少医疗费用。这一操作规程也可适用于除急诊外的其他日常医疗工作。

此建议为Ⅰ级。几乎所有反馈意见都同意此建议。

建议3

随着科学的发展,诊断ACS的新的标志物会不断出现。一旦某种标志物具有较多的优点,如心脏肌钙蛋白(cTn)各厂商就会很快生产出商品试剂满足市场的需要。生产厂商通常希望得到更多的市场,而对如何制订和应用有关的统一参考物质或标准物质以及其他一些技术问题,相互之间不易达成共识。但是临床和检验人员希望得到的是尽可能完善的测定分析方法。因此,诊断试剂生产厂商与检验人员应携手合作、共同提高测定质量,这符合双方利益。

此建议为Ⅰ级。几乎所有反馈意见都同意此建议。

Ⅱ、常规应用心脏标记物诊断急性冠脉综合征(ACS)

建议4

最近欧洲心脏病学会(EAC)和美国心脏病学会(ACC)联合发表文件,提出重新认识心肌梗死(MI),并提议修订MI的诊断标准。按照该修订标准,由于诊断灵敏性的增加,使许多以前认为不是MI的病例也可诊断为MI,使MI的病例数大大增加;同时由于诊断特异性的增加,将会减少误诊和漏诊。虽然患者可因此得到早期诊断和治疗,但病例数的增加将导致总的医疗费用大大增加,近期给社会将带来较大压力。但从长远的观点看,由于今后的预防和医疗措施更有效率、更有针对性,使发病率降低,从而有可能最终降低社会总的医疗费用。

此建议为Ⅱ级,委员会注意到部分反馈意见对此有不同意见。

建议5

随着各种检查方法和技术的不断提高,现在已有可能检测出1.0g心肌组织的缺血坏死,此时患者可能并不一定有其他心肌缺血损伤的症状,实验室检查也可能没有明显异常,其发病的危险性容易被忽略。

此建议为Ⅰ级,尽管在心肌梗死诊断标准上有争论,但对心脏肌钙蛋白升高的ACS患者应进行积极的治疗。这一点已取得共识。

建议6

理想的生化标志物应具有高度临床敏感性和特异性;AMI后升高出现早且持续异常时间长;检测方便;检测时间(turnaroundtime,TAT)短。迄今为止,尚无一标志物完全符合这些要求。近年来对急性冠脉综合征发病的病理过程(炎症,血栓形成,血小板聚集,可逆性缺血等)有关的一些标志物进行分析评价,发现有几个新的标志物,如C反应蛋白,淀粉样蛋白A,血栓前体蛋白,P选择素,糖原磷酸化酶BB等。以及一些可能替代或增进肌红蛋白的特异性的标志物如心肌脂肪酸结合蛋白,碳酸酐酶同工酶Ⅲ等。但研究发现,这些标志物在不同医疗单位的测定值变异较大,其使用价值目前尚无证据优于现在使用的标志物(如肌红蛋白、CKMB,cTn)。

根据标志物出现异常的先后时间,目前习惯将心脏标志物分为早期标志物和确定标志物两类。

此建议为Ⅰ级。几乎所有反馈意见都同意此建议。

建议7

临床实践表明,乳酸脱氢酶(LD)及其同工酶、羧丁酸脱氢酶(HBDH)以及天冬氨酸氨基转移酶(AST)等的灵敏性和特异性都较差;肌酸激酶MB同工酶(CKMB)的活性检测在方法学上也存在问题。因此,在已经应用cTnT或cTnI的临床实验室,没有必要再进行LD及其同工酶、HBDH和AST的测定。CKMB质量(CKMBmass)测定的方法避免了活性检测中可能遇到的干扰,具有较好的灵敏性和准确性,并适合于自动化,优于其他检测CKMB的方法。

此建议为Ⅱ级。专家组注意到有一些争论,主要是关于应用cTnT和cTnI后是否不再测定LD、AST、HBDH。根据专家组讨论和大多数反馈意见,认为如果再测定LD、AST、HBDH将浪费资源。另一个争论点是:是否有必要用CKMB质量测定法取代CKMB免疫活性抑制法。专家组经过讨论认为,免疫抑制法从测定原理讲存在缺陷,实际工作中可出现CKMB大于总CK的不合理结果,给临床传递不正确信息。建议有条件的地方应以质量测定法取代免疫抑制法。

建议8

WHO建议的AMI诊断标准有3条:(1)典型的胸痛病史;(2)ECG异常改变,出现Q波或QS波,持续1天以上;(3)酶测定值的持续异常或先升高后降低,这种变化与酶的特性以及发病时间相符合。至少应符合其中两条方可诊断为AMI。

随着心肌损伤标志物研究的深入,发现了其他标志物如心脏肌钙蛋白以及肌红蛋白等优于目前的酶学测定。WHO诊断标准的第三条有必要修订。随着cTnT和cInI分析测定逐步普及以及费用的降低,特异性和灵敏度较低的酶学测定必将被逐步替代。心脏肌钙蛋白在发病后出现较早(4~12小时),并可持续4~10天,是目前诊断AMI较好的确定标志物。

此建议为Ⅰ级。专家组注意到尽管有些不同意意见,但大量数据说明CKMB测定甚至CKMB质量法,不论在灵敏度还是特异性方面都不如心脏肌钙蛋白。

建议9

临床上作为心肌损伤检测标志物的心脏肌钙蛋白(cTn)有cTnI和cTnT两种,都具有较好的灵敏性和特异性,诊断心肌损伤的临床意义是相同的。由于方法的不同,不同cTn测定值(尤其是不同的cTnI的测定值)之间存在较大差异,应对测定方法进行标准化工作。

此建议为Ⅰ级。专家组注意到少数意见对此提出异议,但考虑到cTn和CKMB测定费用都较高,为减轻患者负担,开展一项已能为临床提供有用的信息。

建议10

目前较合乎要求的早期标志物是肌红蛋白,在发病后2小时即出现异常增高。商品化的自动免疫分析试剂也已问世,TAT显着缩短。但肌红蛋白的心脏特异性不高,肾功能障碍、骨骼肌损伤、受伤或其他疾病均可能引起肌红蛋白异常增高。CKMB亚型(CKMB1/CKMB2)虽然也可作为早期标志物,但目前在测定的方法技术上存在一些问题,尚难提供急诊服务。

此建议为Ⅰ级。几乎所有反馈意见都同意此建议。

建议11

虽然大部分AMI患者可说清其胸痛发作的时间,但对于小部分AMI或者不稳定心绞痛的患者却有一定困难。特别是老年患者或1型糖尿病患者由于对疼痛的感受不同,常无胸痛主诉。因此有时很难确定ACS患者开始发病时间。

此建议为Ⅰ级。几乎所有反馈意见都同意此建议。

建议12

临床诉说胸痛的患者是否需要连续检测血中的心肌损伤标志物,应视不同情况而定。如已有ECG改变能确诊MI,无必要连续测定心肌损伤标志物。另一方面,有些患者有隐性缺血或梗死的现象,而ECG无异常改变、其他症状也不明显。此时心肌损伤标志物在诊断中的作用很重要,有助于在就诊6~9小时内了解有无心肌坏死,从而决定可以让患者回家,还是继续观察,常需多次抽血。与肌红蛋白、CK以及CKMB不同,cTn特异性高,其增高表明存在心肌损伤。一旦cTnT或cTnI测得阳性结果,则无须在以后连续多次测定。

此建议为Ⅰ级。几乎所有反馈意见都同意此建议。

建议13

由于某些原因,虽然患者已经发病较长时间,有时急诊医师仍无法很快对胸痛患者作出诊断。此时进行其他心肌损伤标志物检测不仅将增加费用、延长住院天数,甚至可能漏诊;但是cTn因发病后增高的持续时间长(7~10天),进行监测往往对医师的诊断提供较大帮助。

此建议为Ⅰ级。

建议14

大量研究发现,急诊就诊的MI患者中有约50%出现ECG异常。ECG异常的AMI患者应尽早得到有效的治疗,尤其是在发病的最初2小时内。出现Q波或ST段升高的AM患者及时给予溶栓治疗将大大减少死亡率,增加冠脉再通的机会。延迟治疗会影响治疗效果。

此建议为Ⅰ级。对这些患者进行心肌损伤标志物的检查虽然有助于确认MI的诊断,定性判断梗死部位的大小,检查有无合并症如再梗死或者梗死扩展。但考虑到检验费用和频繁抽血给患者带来的影响,因此没有必要按建议12的时间抽取标本检查心肌损伤标志物。抽血频度可减少,如第一天抽血两次。

Ⅲ、检验医学对心肌损伤标志物的评估

建议15

各种心肌损伤标志物的检测方法各异,各有特点,检测值的临床应用价值各不相同。检验人员在临床应用前,应认真了解心肌损伤标志物的特性,并对其检测方法学进行客观的科学评估,作为方法选用的依据,为临床正确、有效地应用心肌损伤标志物的检测结果提供说明和解释。这类评估分析应有组织、有计划地进行。评估工作应得到仪器试剂生产厂商的支持。

此建议为Ⅰ级。

建议16

应用一种新的测试项目需要建立相应的参考范围,这需要测定该项目在健康人群内的含量。新的标志物与原来标志物进行比较,由于灵敏度、特异性不一样往往会出现不一致。例如,胸痛患者可出现cTn增高而CKMB却未增高。心肌损伤标志物的决定限在诊断时用于区分是否为AMI。提高决定限固然能提高特异性,但却因降低灵敏性而会丧失有用的临床信息。合理确立这些值对于正确解释结果是十分重要的。由于心脏肌钙蛋白的特异性较高,建议取健康人群第99百分位点为其决定限。对于特异性不高的标志物(如CK,CKMB以及肌红蛋白等),参考范围上限和临床决定限是有区别的。决定限往往高于参考范围上限。

此建议为Ⅰ级。

建议17

AMI的临床决定限应经过ROC曲线的评价、验证。在评价时,对AMI的诊断应严格遵循规定的标准(如WH0标准)。如何正确地进行ROC曲线评价、验证可参见有关文献。生产厂商提供的决定限只能作为参考,不能代替用ROC曲线进行评价、验证所取得的诊断AMI的决定限。

心肌损伤标志物的测定分析必须达到一定的精密性。

决定限水平处的分析精密性对临床应用尤为重要。测定的总精密性与生物学变异有关。根据生物学变异而得出的肌红蛋白的总不精密度是5.6%,CKMB是9.3%,cTn的生物学变异尚未见报道,建议暂时将cTn的总不精密度定于10%。

此建议为Ⅰ级。

建议18

早期查出心肌损伤有利于ACS患者得到及时治疗。对那些排除AMI诊断的患者,缩短样本周转时间(TAT)将使他们可以早些回家,从而减少总的医疗费用。总之,心肌损伤标志物的快速检测和报告有利于心脏疾病患者。特别有助于减少住院天数和降低医疗费用。

影响TAT的因素有:样本送递到检验部门的时间;样本的分析前准备;分析测定时间;向有关医生报告结果等。虽然将样本送递检验部门的时间是检验部门难以控制的,但医院行政人员以及护士密切合作,或者使用标本快速传送系统,减少延迟时间。

此建议为Ⅱ级。专家组注意到一部分检验工作者对此持有异议。专家组认为检验部门应认识到在AMI诊断和治疗中缩短TAT对患者的重要性。

建议19

医院检验科室没有自动免疫分析仪或人员不足,难以在1小时内报告结果,此时应考虑采用POCT仪器。定量或定性测定心肌损伤标志物的POCT仪器已经问世,通常采用抗凝全血,这可省却离心步骤,TAT时间一般少于20分钟。可定量分析测定的POCT的临床用途较定性测定的更好。

尽管POCT仪器设计时考虑到可在患者床旁应用,但检验部门必须负责POCT仪器的正确使用。POCT医院行政部门、护士、检验部门以及其他部门(如急症室)等的相互合作、理解和支持。一旦发现POCT仪器使用不当,检验部门应负责将该仪器移至合适的场所进行操作,以利于得到准确可靠的结果。

此建议为Ⅱ级。专家组注意到一部分检验工作者对此持有异议。专家组认为对于MI的急诊患者,检验部门若不能及时发出报告,使用POCT势所难免。检验部门应积极参与应用POCT的管理工作。

建议20

全血对于大多数生化或免疫分析仪并不合适,但却适用于POCT仪器。使用全血有助于缩短TAT时间,但应注意标本结果随血球容积的变化而变化。采用血浆,可省却血液凝固时间,缩短分析前TAT时间。应注意到各种抗凝剂(如肝素或EDTA等)对不同检测方法的影响程度不一。为避免干扰,有人建议采用血清作为检测对象。检验部门应注意按照仪器、试剂生产厂商的要求进行操作。

血浆与血清的分析结果是不同的,两者之间有时不能换算,尤其是cTnI。

此建议为Ⅰ级。%、其他方面的应用

建议21

溶栓治疗、急症经皮冠脉血管成型术的目的是使阻塞的动脉再通并降低死亡率。心肌损伤标志物有助于估价治疗效果。MI时通过再通的冠脉释放大量的酶和蛋白到循环血中。观察再灌注的经典方法是冠脉造影术。冠脉血流情况可通过心肌梗死溶栓治疗(TIMI)的疗效分级来判断。血样本采集时间对评判结果非常重要。研究发现,用患者胸痛、ECG改变等,了解再灌注效果都不如冠脉造影术可靠。

再灌注一旦成功,治疗开始后的90分钟往往达到最大值。治疗开始后的60分钟测定有助于早期判定效果,但不易了解其后的再通情况。也有人建议在分钟时测定,但是与90分钟相比,可能会延误调整治疗方案的时机。连续检测以了解峰值的缺点是需要多次采集血样本,并且也可能延误报告结果的时间,尤其是对那些持续血管梗死的患者不利。

此建议为Ⅰ级,专家组认为了解冠脉是否溶栓、出现再通,最好用冠脉造影术,心肌损伤标志物的测定有时达不到预期希望。

建议22

心肌损伤标志物可用于了解梗死面积的大小。通常需连续采集血标本,将测得的浓度的曲线面积与时间的关系综合分析。由于可能存在再灌注效应,当梗阻的冠脉溶栓时,这种估价方法不准确。有些标志物(如肌球蛋白重链等)虽然在估价梗死面积时稍准确些,但在再灌注状态时仍然不够灵敏,而且商品化的分析试剂尚未问世。

在新药(如血管内溶栓治疗、血栓形成抑制剂或糖蛋白Ⅱb/Ⅲa抑制剂)临床实验中,或治疗小面积心肌梗死的血管成型术时,以及研究梗阻动脉很快再灌注时,用标志物来估价梗死面积可能有一定的应用价值。

此建议为Ⅰ级

建议23

心肌损伤标志物也适用于观察围手术期患者。但还需要更多的临床研究,以便对如何收集样本和解释结果作出合理的规定,这样才能确立合适的围手术期AMI的决定限。这些研究应解决几个问题:目前的AMI决定限是否适用?涉及心肌的外科手术(如冠脉搭桥术),心肌损伤已经存在,是否需提高决定限?如需要提高,提高多少?这些都有待将来进行更多的临床实验研究分析。

此建议为Ⅰ级

本文由杨振华潘柏申许俊堂执笔

特载于中华检验医学杂志年5月第25卷第3期

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