胡大一中国指南与共识制定与解读中值得关注



循证医学模式在我国得到广泛推广，对推动我国医疗行为规范化起到了积极作用。近年出现了国内各专业各领域指南与共识的"高产期"，心血管内科领域更是出现了"大跃进"的态势。

如何坚持患者利益和公众健康第一的价值观，把国际的先进经验、研究证据和指南与中国的具体医疗实践相结合？

如何把指南阐述的针对一个个群体的"共性推荐"作为一般性原则，用于指导医生处理每天遇到的一个个有同一疾病但不同情况的患者的"个性"与"特殊性"问题？如何透过现象，揭示问题的本质？如何坚守住科学、道德和良心底线？是我们当前面临的重要问题和严峻挑战。

应避免盲目照搬照抄国外指南的教条主义

年美国心脏病学学会(ACC)和美国心脏协会(AHA)关于血脂异常的指南提出，取消血脂干预目标，推荐高强度最大剂量他汀类药物用于动脉粥样硬化性心血管病(ASCVD)二级预防的所有患者。

年9月欧洲心脏病学学会(ESC)和欧洲动脉粥样硬化学会发布的新指南提出，对于极高危患者要将LDL－C降至1.8mmol/L以下，对基线LDL－C为1.8～3.5mmol/L的患者要将LDL－C从基线下降50%；

同时提出，对于急性冠状动脉综合征(ACS)接受冠状动脉介入的患者要使用高强度最大剂量他汀类药物，把LDL－C从基线水平下降50%；还提出，只有用至高强度最大剂量他汀类药物后LDL－C还不能达标的患者，才可考虑联合使用依折麦布和PCK9抑制剂治疗。

我国广大ASCVD患者，包括ACS患者，如果要实现将LDL－C降至1.8mmol/L以下的目标，80%的患者仅需用瑞舒伐他汀5～10mg/d，或阿托伐他汀10～20mg/d，或其他他汀类药物的对等剂量。法国80%的ASCVD患者用的也是这一水平的他汀类药物剂量，美国梅奥医疗中心最常用的他汀类药物剂量也在这一范围。

但如果强调把基线LDL－C为1.8～3.5mmol/L的患者LDL－C都下降50%，就意味着每个患者只能用瑞舒伐他汀20mg/d(中国不允许使用40mg/d剂量)和阿托伐他汀80mg/d。这个剂量对于中国患者，第一不需要，更为重要的是不能耐受。

在HPS2－THRIVE研究中，入组了1万多例中国ASCVD患者，结果明确显示，接受中等强度辛伐他汀40mg/d，不仅LDL－C达标率明显高于欧洲患者，而且严重不良反应(肝酶升高超过正常上限3倍、肌病、新发糖尿病等)是欧洲患者的10倍，程度也更为严重。

有观点认为，这是辛伐他汀一个药的问题，那我们回顾一下欧美国家的IDEAL研究，患者随机分别接受阿托伐他汀80mg和辛伐他汀40mg，接受前者治疗的患者不但预后终点与后者无明显差别，而且不良反应，包括严重不良反应显著增加。所有他汀类药物的不良反应都与剂量相关，是一种"类"效应。

为什么同种剂量他汀类药物在中国和日本患者的不良反应会如此多于、重于欧美患者？

中日有关他汀药物药代动力学研究提示，同等剂量的阿托伐他汀和瑞舒伐他汀在中日患者的血液浓度显著高于欧美国家。他汀类药物的作用主要在于其和肝脏相关受体的结合，而它们的不良反应都与血液暴露程度相关。

日本没有批准使用阿托伐他汀80mg/d的剂量，并且无论在临床试验和临床实践中都坚持使用中偏小的他汀类药物剂量，非常安全有效。匹伐他汀也正因为是在日本研发，才一直选用2mg/d左右的剂量，成为至今唯一没有发现有新发糖尿病的他汀类药物。我认为其关键是剂量的选择，如果剂量盲目增大，匹伐他汀同样可能出现这一不良反应。

认为ACS和PCI围手术期患者应突击使用高强度最大剂量他汀类药物的观点主要基于小样本、短时程、观察替代终点的AMYDA系列研究。更为重要的是，我国和东北亚地区模仿这一系列研究的临床试验，均未显示预后终点的改善。

我国有的研究使用高强度最大剂量他汀类药物的时间明显长于欧洲研究，但仍未显示好的预期，且有的患者因耐受不了阿托伐他汀80mg/d而提前退出。

因此，刚公布的《中国成人血脂异常防治指南(年修订版)》和新修订的《急性ST段抬高型心肌梗死诊断和治疗指南》都一致不建议在ACS与PCI围手术期患者短期突击使用高强度最大剂量他汀类药物。

但在中国血脂新指南定稿公布前，有观点提出根据欧洲更新指南，认为中国指南中应建议ASCVD患者将LDL－C水平从基线降低50%、ACS患者PCI术前应突击使用高强度最大剂量他汀类药物。这两点都意味着中国广大患者需要使用最大剂量他汀(如阿托伐他汀80mg/d)，这对中国患者除了不必要、不安全外，还明显拉高医疗成本。

且急性ST段抬高型心肌梗死后患者有自然出现的LDL－C低谷期，这时再突击使用阿托伐他汀80mg/d不妥。中国新的血脂指南最后明确了ASCVD患者、包括ACS接受PCI手术患者的降脂目标为：将LDL－C降至1.8mmol/L以下。

需要强调的是，对于他汀类药物降LDL－C，防治ASCVD的主导地位并无人怀疑。只要能耐受他汀类药物的ASCVD患者，都应首先使用他汀类药物。但他汀类药物的"主导地位"，并非意味着每一个患者只有用到某一类他汀最大剂量而不能耐受或仍不达标时，才允许联合应用依折麦布等其他降胆固醇药物，且后者正是我认为欧洲新血脂指南中不合临床实际的核心条文。如果贯彻中国新血脂指南，大多数中国患者使用中小剂量他汀类药物即可把LDL－C降至1.8mmol/L以下。

如果中小剂量不能达到治疗目标，他汀类药物剂量倍增，降LDL－C疗效仅为6%，而联合使用依折麦布5～10mg，降LDL－C的效果可达到16%～20%。IMPROVE－IT研究就是针对ACS患者，开始就用中等强度他汀联合依折麦布10mg，可将LDL－C降至1.53mmol/L，预后明显优于LDL－C1.8mmol/L。

强调首先使用阿托伐他汀80mg/d的观点认为其有RCT的研究证据。该RCT研究对比的是阿托伐他汀80mg与10mg(或其对等剂量的普伐他汀40mg)两个极端剂量，或阿托伐他汀80mg对比安慰剂，得出了阳性结果，显示只有两个极端剂量的阿托伐他汀才拉开两组降LDL－C的幅度差别，说明他汀类药物剂量倍增降LDL－C疗效仅增加6%的局限，只有用8倍的剂量才能拉开降LDL－C疗效的差别而体现出强化降LDL－C的预后差别，但总死亡率却无差别[7]。

在IDEAL研究中，当将阿托伐他汀80mg与辛伐他汀40mg(相当于阿托伐他汀20mg)对比，结果就未能显示减少预后终点，因为两组间降LDL－C的差别不够大，不足以改变预后终点。

年底ACC/AHA血脂指南出台后，仅美国一个国家就先后出现数个不同的血脂指南，国际上也产生了不同反响。ACC/AHA这一指南不仅在中国，在美国本土也是难以落地的。欧洲的上一版血脂指南相对较好，但年新版的指南却是最混乱的一部。目前，我认为最好的有关血脂的指南有3个：《中国成人血脂异常防治指南(年修订版)》、《国际动脉粥样硬化学会血脂异常管理指南》、《美国国家脂质协会血脂异常治疗指南》。

总之，在我国血脂异常诊治的临床实践中，应该坚持中国证据、中国数据，贯彻落实中国指南：①将LDL－C作为主要血脂干预目标；②根据危险分层，将高、中、低危患者的LDL－C分别降至1.8、2.6和3.4mmol/L；③中国大多数患者(80%)用低中等剂量他汀类药物即可达标；④必要时联合用5～10mg依折麦布；⑤混合高脂血症的患者，也可联合使用非诺贝特。

应避免商业利益干扰指南与共识的制定与解读

应该注意到，指南文件的制定、解读、推广中应该避免商业利益的干扰和影响，保持公益公正。对ACS和PCI围手术期患者突击使用高强度他汀类药物等观点，一些具有企业背景的宣教活动对此大力推广，给中国临床医生造成了很大困惑和概念混乱，且其常常依据的就是ACC/AHA和ESC这些有国际影响力的学术组织的指南条文。

应避免指南不贴近临床，不接地气

现在有的指南从模式到格式都是国外舶来品，连表述也洋腔洋调，如"Ⅲ类适应证是非适应证"；同一个治疗手段，可同时列在Ⅰa、Ⅱa或Ⅱb推荐级别，致使不同医生从不同角度去和患者沟通，将Ⅱb级别的也向患者正面推荐。中国的指南为什么不能用中国的表达方式？比如明确适应证、相对适应证、效果不明确、非适应证或禁忌证，能让广大临床医生一看就懂。

此外应该注意，大量临床实践情况在指南上没有，越是复杂病例、疑难病例、危重病例，越没有RCT证据，指南上越找不到答案。而且指南的条文长、过于刻板，没有给面临不同临床情况的医生留出更多选择余地。

例如，Ⅰ类抗心律失常药物的致心律失常作用的CAST研究，研究对象是心肌梗死后、左心室射血分数下降的室性早搏或非持续性室性心动过速的患者，那么，在心肌梗死后，左心室射血分数正常或没有心肌梗死的稳定性心绞痛患者的心律失常(如心房颤动)治疗中能不能使用？没有心力衰竭或心肌梗死的阵发性心房颤动患者可不可以用一段胺碘酮控制复发的局面，在胺碘酮不良反应未发生前及时更换为莫雷西嗪或普罗帕酮？我听过一些专家的讲课，完全是刻板照念指南的条文，根本不结合临床实践。

总之，我们提倡，中国临床指南和共识的制定与解读，一要反对教条主义，不盲目崇拜照搬国外指南，要结合中国的临床实际，要有学术自信和临床实践自信；二要坚持公益，避免商业利益干扰；三要贴近临床，接地气，穿中国鞋，走中国路，为中国的患者服务，圆中国的健康梦。

本文来源：中华全科医师杂志,,16(01):3-5.









































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