肥厚型心肌病的诊断与治疗进展
点击上方“若浩心胸外科器械”快速 许多西方国家及中国、日本等均报道，肥厚型心肌病患病率约为1／，是一种全球性疾病，中国例人群超声心动图调查结果显示，全国约有肥厚型心肌病患者万人［1］。以往文献报道，多数医院，不能代表社区肥厚型心肌病患者的实际。调查显示，多数肥厚型心肌病患者能够过正常或接近正常人的生活，有与常人相近的寿命。即使高危患者，绝大多数经过手术及安装体内除颤起搏装置（ICD），亦能解除危及他们生命的左室流出道梗阻及恶性心律失常，获得与正常人相近的生活质量与寿命［2－3］。
一、肥厚型心肌病的致病基因
目前发现多数（50％～70％）月肥厚型心肌病由基因突变所致。故有人把肥厚型心肌病定义为“先天性心脏病”。目前已发现至少13个基因多种突变可导致肥厚型心肌病［4］。编码下列蛋白的基因突变可致肥厚型心肌病：β－肌球蛋白重链、肌球蛋白结合蛋白、肌钙蛋白T、肌钙蛋白I、α－原肌球蛋白、肌球蛋白轻链必需链、肌球蛋白轻链调节链、肌动蛋白、α－肌球蛋白重链、肌性LIM蛋白、肌联蛋白。两种基因突变以左室肥厚为主，常伴预激综合征：（1）PRKAG2突变（AMP激活的蛋白激酶r－2调节亚单位），（2）溶酶体相关蛋白－2（LAMP－2）基因突变。
下列疾病有心脏肥厚的临床表现，但其致病基因已被克隆，不再列人肥厚型心肌病：
1、心脏淀粉样变：老年人较多见，可通过腹部抽吸脂肪或心内膜活检确诊。无创检查：超声、心脏核素扫描、心室造影。此类患者，洋地黄、钙拮抗剂禁忌。一般不主张心脏移植。若移植，要肝脏心脏一同移植。
2、婴儿糖原储积病（Pompe病）：α－1，4糖苷酶异常，麦芽糖酶缺乏［5］。
3、Fabry病：X染色体相关，隐性遗传，溶酶体α－半乳糖苷酶缺乏，细胞内储积大量糖鞘脂。诊断：可通过测定血中α－半乳糖苷酶活性及基因突变筛查。治疗：补充α－半乳糖苷酶，基因治疗［5］。
4、Noonan综合征：不超过4岁的小儿多见，常染色体显性遗传，编码非受体蛋白酪氨酸磷酸酶-SH2（PTPNII）的基因突变，导致“心－面综合征”。心脏发育畸形常表现为“肺动脉发育不全”性狭窄，房间隔缺损。
5、线粒体基因突变：致代谢性心肌病，如脂肪酸氧化障碍，乙酰辅酶A脱氢酶缺乏，肉毒碱缺乏。可通过补充卡尼汀及中-短链脂肪酸治疗。
6、左室心肌致密化不全：致病基因ZASP突变，X染色体关联，4.5基因编码tafazzin蛋白，G4.5突变，α－dytrobrevin突变，转录因子Nkx2.5突变。
7、传导系统疾病：Lenegre病，病态窦房结综合征，家族性预激综合征。
8、离子通道病：长QT综合征、短QT综合征、Brugada综合征（20％由SCN5A突变所致）：
9、儿茶酚胺源多形性室性心动过速：RyR2受体或CASQ2编码结合钙蛋白基因突变［6］。
二、基因筛查
肥厚型心肌病呈常染色体显性遗传，按统计学计算，后代有50％概率遗传到该病。但并非4个子女中一定有2个受累，2个子女中一定有一个受累。
原始突变：有些患者携带基因突变，但其父母并无引起肥厚型心肌病的致病基因，这种患者的基因突变叫“原始突变（denovo）”。
外显率：携带基因突变者并不一定有临床表现。不同基因，不同家族，在携带突变的患者中有临床表现的比率（即外显率）差异可以很大，若父亲或母亲为已知患者且基因突变已明确，通过筛查其子女是否携带基因突变，可以在患者出现临床症状前，甚至出生第1天就能确定是否（遗传）受累。
有些基因突变，如肌钙蛋白I突变，心肌肥厚不明显，而猝死发生率高。因此，仅凭心电图、超声心动图正常，不能完全排除肥厚型心肌病的诊断。对无心肌肥厚的年轻遗传受累者，应进行全面评估。
基因筛查有助于：（1）早期诊断：找出家族成员中无症状的遗传受累者及无遗传受累者；（2）指导选择性生育，杜绝此病在这一家族中“蔓延”；（3）对高血压心肌肥厚合并肥厚型心肌病患者进行鉴别诊断；（4）对运动员心肌肥厚与肥厚型心肌病进行鉴别诊断。
三、肥厚型心肌病的主要并发症
1.心律不齐：室性心动过速，心室颤动，可引起猝死，需要装ICD。心房颤动与心力衰竭关系大，与猝死关系不大，每年增加脑中风风险1％。有心房颤动，应积极治疗，包括抗凝、药物、MAZE手术、射频消融。单纯早搏，无论房性、室性，无大的临床意义，观察，不急于处理。
2.心力衰竭：早期以舒张功能不全为主，β受体阻滞剂可解除左室流出道梗阻。疾病晚期，心脏扩张，室壁变薄，心力衰竭难以纠正，需要心脏移植。
3.猝死：大多数肥厚型心肌病患者年死亡率1％，与正常人接近。一小部分肥厚型心肌病患者，年猝死率达5％，主要死因为心律不齐。但无绝对可靠的猝死预测指标。年轻患者常常死于猝死（多为心律失常所致），老年患者多死于脑中风，与心房颤动、心力衰竭、血栓栓塞有关，中年患者多死于严重心力衰竭。对每个患者进行危险分层，对治疗及预后指导十分有意义［7－8］。
较为公认的肥厚型心肌病猝死高危因素：（l）既往心脏停跳史。（2）晕厥史：特别反复发作，或劳力性，年轻发作。（3）严重心律失常：持续室性心动过速（Holter监测发现）。（4）运动时血压不升高反而下降。（5）一个或以上家族成员有心脏病有关的早发猝死家族史。（6）心室壁厚＞30mm，特别是年轻人（小于30～35岁）。（7）合并冠心病。（8）心尖室壁瘤（严重心律失常源）。（9）晚期瘢痕（造成3个表现：心脏收缩力下降，心脏扩大，心力衰竭进展）。（10）恶性基因突变？（1I）酒精室间隔消融？（12）心肌排列紊乱？若有1个以上危险因素，应与患者讨论安装ICD。
四、诊断
肥厚型心肌病临床表现十分多样，确诊主要靠实验室检查。
诊断方法：
1、超声心动图（M型、二维、彩色多普勒），观察心脏结构与功能，流出道压差。目前仍是肥厚型心肌病诊断最常用，最可靠，最经济的方法。
2、心脏核磁：可观察局部心肌肥厚，注射钆造影剂可观察疤痕，纤维化，定量观察肥厚程度，对一些超声不能明确诊断的患者特别有用。但若患者太胖，或有“幽门恐惧症”则心脏核磁检查效果不好，是目前最敏感、可靠的无创诊断方法。
3、心电图改变：不特异。电压与心脏肥厚程度无关联性。但心电图改变出现远比超声表现早，是青年人肥厚型心肌病的早期诊断线索。
4、基因诊断：早，99.9％的准确性，敏感性50％～70％，是肥厚型心肌病诊断的金标准。但携带基因突变患者，并不一定出现心肌病的临床表现。仍有30％～50％心肌病目前尚不能找到相应的基因突变。目前在美国，突变筛查已商业化，10个常见致病基因筛查需7ml血，6周时间出报告，花费美元（假阴性30％～50％，因有些基因尚未找到）。若已找到先证者的基因突变，则其他家系成员的筛查变得很容易，花费降低（人均美元）。
预后判断：
1、心室肥厚：心室壁或室间隔肥厚30mm，猝死危险增加，预后差。但若厚度在13～30mm之间，预后并无明显差异。心室壁厚度不厚并非风险小，如肌钙蛋白I基因突变，心壁厚度轻或不厚，猝死危险性仍很高。左室壁厚是右室壁厚的3倍，右室壁＞5mm，应诊为肥厚。2％的肥厚型心肌病表现为向心性肥厚，此时，心肌排列紊乱，可能是肥厚型心肌病的有力佐证。心肌排列紊乱是形成心律失常的组织学基础，应当引起重视。高血压、淀粉样变、Noonan综合征、Fabry病、运动员引起的心肌肥厚，通常无心肌排列紊乱。
2、流出道梗阻：左室流出道压力差大于30mmHg（1mmHg＝0.kPa），是猝死的主要危险因素之一。有无左室流出道梗阻，生存率不同。休息时仅25％患者存在梗阻，运动后达75％，运动试验可以检出潜在的流出道梗阻，应列为常规检查。休息时无左室流出道压差的患者，可通过以下方法激发左室流出道压差出现：①Valsalva方式，②吸人硝酸异戊酯，③输人异丙肾上腺素，④输注多巴酚丁胺，⑤运动（二级梯运动或踏车运动）等。
其中运动方法最符合人体生理变化，是目前美国一些大的心肌病中心采用、推荐与提倡的方法。运动试验可判断：运动受限的严重程度；客观评价治疗效果：改善、稳定恶化；运动超声：有无左室流出道梗阻，运动有关症状，左室流出道压力差，运动时血压反应，若运动时收缩压下降或无反应，是猝死的主要危险因素。一般不主张用多巴酚丁胺激发试验，评价有严重症状的肥厚型心肌病患者是否需要手术或酒精消融。多巴酚丁胺是一种诱发儿茶酚胺的变力药物，激发主动脉瓣下压差的作用极强，可导致正常心脏及肥厚型心肌病以外的心脏病出现假阳性结果，使一些本无左室流出道梗阻患者，成为消融或手术的对象。
3、肥厚型心肌病心肌缺血：诊断靠多排CT，PET，冠状动脉造影。近来冠状动脉造影有被多排CT取代的趋势。肥厚型心肌病患者冠状动脉造影的指征：发作性胸痛，年龄大于40岁，有冠心病危险因素，手术或室间隔消融前需排除同时存在的冠心病。
4、电生理检查：多数学者认为“电生理检查”对判断肥厚型心肌病患者是否有猝死危险，并无帮助。Holter监测24～72h，即可发现预后不好的心律不齐。
5、食道超声：对常规肥厚型心肌病诊断，无更多帮助。但在手术室有利于监测流出道梗阻，血流动力学变化（输液，用药），手术方案选择，间隔切除后手术效果判断。
6、心脏核素与心导管检查：PET用来判断心肌缺血状况，心导管一般不需要。
五、治疗
肥厚型心肌病目前仍无根治方法，但多数患者可以有一个与正常人相同的寿命和生活质量。严重并发症可以用药物和仪器控制（ICD）。干细胞、转基因，目前在治疗肥厚型心肌病中无地位。治疗目的：改善心功能，缓解症状，防止并发症。
内科治疗，缓解症状：
1、β受体阻滞剂：20余种制剂，减慢心率，降低收缩力，改善舒张期心室充盈，降低需氧，减低运动激发的梗阻程度。副作用：疲劳，头痛，噩梦，阳痿，其副作用停药可逆转。临床已经用于治疗肥厚型心肌病的β受体阻滞剂包括：普奈洛尔，阿替洛尔，纳多洛尔，美托洛尔。
2、维拉帕米：最大量mg／d，多用缓释制剂，可用于合并哮喘的肥厚型心肌病患者，减弱心肌收缩力，改善心室充盈，缓解心肌缺血。副作用：便秘，脱发。有报道，呼吸困难，夜间阵发呼吸困难患者，服用维拉帕米可引起猝死。因维拉帕米可导致肺动脉压升高，流出道梗阻加重，可能与维拉帕米的扩血管作用有关。维拉帕米禁忌证：休息存在左室流出道梗阻（梗阻型心肌病不用）；症状严重（有引起猝死的报道）；婴幼儿（有引起猝死的报道）；有肺动脉高压。其他具有扩血管作用的钙拮抗剂，如硝苯地平等，应避免应用，地尔硫覃治疗肥厚型心肌病临床经验不多。
3、二异丙吡胺：是IA类抗心律失常药，有副性变力作用。用于左室流出道梗阻，但β受体阻滞剂、维拉帕米无效的患者。二异丙吡胺是目前临床最强的降低左室流出道压力差的药物。年用于治疗肥厚型心肌病，～mg／次，日3次，减轻收缩期二尖瓣前向运动（SAM）引起的左室流出道梗阻及休息时流出道梗阻。副作用：抗胆碱作用导致的口干、眼干、消化不良、排尿困难，QT延长。由于二异丙吡胺可加速房室结传导，心房颤动时可引起心室率加快，存在心房颤动的患者使用二异丙吡胺要加β受体阻滞剂，防止室率过快。非梗阻型心肌病使用二异丙吡胺会减少心输出量，使症状加重。
索他洛尔治疗肥厚型心肌病的临床经验有限。
配伍禁忌：二异丙吡胺＋乙胺碘呋酮；二异丙吡胺＋索他洛尔；奎尼丁＋异搏定；奎尼丁＋普卡酰胺。周围血管扩张剂，增加流出道梗阻，硝酸甘油，血管紧张素转换酶抑制剂（ACEI）类，血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂（ARB）类，禁用于有流出道梗阻（休息或运动诱发）的患者。严重心力衰竭患者，乙胺碘呋酮应小于mg／d。利尿剂：脱水加重梗阻症状及电解质紊乱导致心律失常，一般不用。洋地黄类通常禁忌。
难治性肥厚型心肌病的治疗：
1、手术（Morrow手术）
欧美约例梗阻型患者接受Morrow手术，随访40年的结果证明，95％以上接受手术的梗阻型病例效果良好。虽不是根治方法，但目前专家共识—－手术为治疗肥厚型心肌病的金标准。医院，有经验的心外科医生手术死亡率1％，手术后能获得立即、永久的临床症状改善、左室流出道压力差下降、运动应激反应改善，手术组患者基本与正常人群寿命相同，好于目前任何其他梗阻的治疗方法。若患者存在冠心病，可同时进行冠状动脉搭桥，但手术风险增加。
手术指征：①左室流出道压力差（休息或激发）≥50mmHg；室间隔厚度）18mm；无症状患者只有休息压力差＞75～mmHg，才考虑手术。②临床症状重，如劳力性呼吸困难，经内科治疗无改善。目前主张手术范围应在Morrow手术的基础上，适当扩大。从主动脉根瓣部到二尖瓣叶远端边缘3～4cm扩大达到7～8cm，切下室间隔上部心肌5～10g。若存在二尖瓣结构异常，可以同时进行修补或换瓣。二尖瓣膜异常（瓣叶黏液水肿）需换瓣，乳头肌增大需要部分切除。二尖瓣叶畸形，可同时进行二尖瓣成形术。乳头肌异常，造成肌性心室中腔梗阻，切除范围适当放宽。纽约心功能分级Ⅲ～Ⅳ级的患者，疗效欠佳。老人，症状重，存在肺动脉高压，手术风险大［9］。
2、置人体内除颤起搏器（ICD）
有一项猝死高危因素的患者，应建议装ICD，可以改变预后，挽救生命，是近年来肥厚型心肌病治疗的重大进展之一。（3）酒精消融：适应证与Morrow手术相同。通过冠状动脉前降支的间隔支（供应室间隔上部血），注人2ml（1～3ml）无水乙醇，近年倾向尽可能用少量乙醇，造成人为的局部梗死与瘢痕，从而使流出道加宽。尽管此种方法创伤小，容易被患者及医生接受，目前世界上至少有0例患者接受此种治疗，大有取代手术的趋势，但消融仅有6年的经验，争议比较大。
临床 （4）起搏：指征：①窦房结功能障碍。②心脏传导阻滞。90年代开始，大量使用双腔起搏治疗有严重症状的肥厚型心肌病。但严格病例对照研究证明，所报道的“症状缓解”是“安慰剂”效应，而不是真正改变疾病状态。流出道压力差有一定程度降低，特别65岁者。合并冠心病的肥厚型心肌病患者，窦房结功能差或心室不同步，出现严重心力衰竭，双腔起搏可能会改善美艳状，提高生活质量。至少装双腔起搏器后，不用担心药物引起的心动过缓，能够放心积极用药。
（5）晚期肥厚型心肌病一－心脏移植：2％～3％肥厚型心肌病患者，由于广泛心肌缺血、瘢痕，导致心力衰竭，劳力性呼吸困难进行性加重。药物与以上治疗均不能控制疾病的进展。心腔进行性扩大。心室壁变薄。这些晚期患者，应与心脏移植中心联系，准备心脏移植。
3、肥厚型心肌病生活与工作
（1）运动：1／3年轻运动员猝死是由于心肌病［8］。诊断为心肌病的青年人，建议不参加竞争性运动，特别是能使心率突然增加的运动，如举重、鞍马、单或双杠等爆发力运动和加减速很快的运动；环境气候不好，如冷、热、潮湿等亦不建议运动；建议不参加为“上新台阶”的目标而进行的训练；不参加时间长、运动量大的运动：下列项目：0，1为不主张做的运动；2，3为中等危险，参加与否要个体化分析；4，5为可以做。
①高强度运动：篮球全场，0；半场：0。健美，1。体操，2。板球，0。攀岩，1。跑，0。滑雪（下山），2。越野，2。足球，0。网球，0。橄榄球，1。风力帆板，1。②中强度运动：垒球，2。骑车，4。旅行，4。骑摩托车，3。慢跑，3。漂流，3。帆板，2。游泳，5。踏车，5。举重，1。③低强度运动：保龄球，5。高尔夫，5。骑马，3。戴水肺潜水，0。溜冰，5。使用水下呼吸管潜水，5。投掷类（田赛）运动，4。急走，5［10－11］。
（2）酒：禁酒，特别是有流出道梗阻（包括运动后梗阻），因饮酒，即使量很少，也会引起周围血管扩张，加重梗阻。啤酒、葡萄酒尚可。
（3）为提高性功能，使用柠檬酸西地那非（商品名：伟哥）、瓦地那非、他达那非（商品名：希爱力）等，这些药物扩张动静脉，加重左室流出道梗阻，应避免使用。
（4）急性出血、失液，如腹泻呕吐、利尿、在热环境站立太久、洗浴水太热、洗桑拿、气候环境太冷太热等，会使血容量减少，加重左室流出道梗阻，应尽量避免。
（5）怀孕：理论上父母的肥厚型心肌病有50％概率会遗传给子女，但具体到一个家庭，概率难以预测。即使子女遗传到该病，父母与受累子女的病情可以差异很大。父母症状轻或无症状，受累子女可能很重，或相反。若这一家系的基因突变已找到，生殖中心可与分子遗传科配合，通过试管婴儿方法，确定胚胎是否携带突变基因，决定取舍。这是患者及家庭的选择。
（6）分娩：多数肥厚型心肌病妇女可以耐受怀孕，且安全，阴道生产不增加危险。但症状重，有严重心律失常者除外。分娩时最好有心脏科医生在场，出现症状及时处理。必要时剖腹产［12］。分娩时尽量不用硬膜外麻醉，特别有流出道梗阻者，麻醉引起明显血压下降，加重梗阻。β受体阻滞剂、钙拮抗剂维拉帕米可透过胎盘，理论上可影响胎儿，但尚很少直接证据证实其影响胎儿。在怀孕第一个3个月期，应尽量不用药物，鼓励怀孕的患者早与心脏科及产科医生讨论。剖腹产麻醉：注意防止血压突然下降。硬膜外麻醉，导致血管扩张，流出道梗阻加重［13］。
（7）驾车：有昏厥症状，严重心律失常，应在症状完全控制后才可以驾驶。但可申请残疾停车证（医生签字）。ICD装后头6个月不要开车。商业驾驶：若超声确诊肥厚型心肌病，不论有无症状，医生应建议不能从事商业驾驶，即出租车司机、公共汽车司机、飞行员、轮船船员职业。
（8）口腔科治疗：肥厚型心肌病伴流出道梗阻患者，任何口腔科操作前（包括洗牙），均应给予抗生素预防感染。
（9）随访：即使病情稳定，无新并发症，也要每年看一次门诊。问病史，体检，超声心动图，心电图，Halter监测。家庭中如一人诊断为“肥厚型心肌病”，鼓励家庭成员去做心电图，超声（二维加多普勒）检查，包括个人史，家族史，体检。家族成员筛查随访：小于12岁，有下列情形应予筛查：①肥厚型心肌病早发猝死家族史及合并其他恶性并发症；②欲参与竞争性，强体力的运动项目或欲成为运动员；③有症状；④有左室肥厚的征象。12～21岁，每12～18个月1次，直到超声出现异常。年龄大于21岁，需每年随访1次，因为有的患者有晚发肥厚型心肌病家族史，中年以后才发病。
六、肥厚型心肌病未来研究方向
1.因为目前找到的基因突变只能解释50％～70％的肥厚型心肌病，尚有30％～50％突变基因未找到，寻找新的致病基因仍是我们对抗肥厚型心肌病战役的攻坚战。
2.通过建立基因突变的动物模型，剖析突变基因如何致心肌肥厚，通过什么信号传导通路，有哪些修饰基因，环境因素起什么重要影响，以便找出阻止疾病发展的关键靶点。
3.通过大规模患者注册登记（多中心联合研究），比较基因型与临床表型的关系，确定是否存在恶性突变，早期识别高危患者，进行有效预防。
4.立法保护患者隐私，加快成果的推广，送给患者及家属希望。遗传基因诊断是把双刃剑，可在无症状时作出早期肯定的诊断，同时带来一定的社会问题。应当立法禁止雇主及保险公司索要收集遗传资料，利用遗传资料歧视遗传受累者的工作及保险，拒保或提高保费。
本文来源：丁香园
微社区医生技术交流平台现已开通，回复数字4进入心胸外科医生的专属社区！
猛戳“阅读原文”参与讨论吧！已经发过话题的医生们赶紧看看您都得到了哪些回复！
订阅若浩心胸外科器械
■拉回标题正下方,点击蓝字若浩心胸外科器械鏈�濂界殑鐧界櫆椋庡尰闄㈠湪鍝噷鍖椾含娌荤枟鐧界櫆椋庢渶濂藉尰闄㈠湪鍝?
转载请注明：http://www.ldnhv.com/jbtx/2121.html
- 上一篇文章： 吴江区中医医院第八届膏方节正式启动
- 下一篇文章： 推荐别总说心梗毫无征兆，心脏发出的求
