热点文章王冬梅比伐卢定在急性心肌梗

　　抗栓药物的应用确保了PCI术的安全，而使用抗栓药物的难点在于，减少缺血的同时也要与出血相平衡。出血事件的发生将导致死亡率的增加。在目前ACS围手术期的基础抗栓治疗中，使用阿司匹林及ADP受体拮抗剂的治疗已经达成共识，在此基础上，选用何种抗凝药可以更好地减少ACS血栓事件，同时降低患者出血风险、改善患者预后成为临床医生 　　比伐卢定在用于临床以后，积累了众多研究数据，大多数研究证实了其在介入治疗中的有效性和安全性，但近期也有些研究对比伐卢定的治疗效果提出了质疑。有关比伐卢定与肝素比较的大型临床试验代表性的有以下几个。

　　HORIZONS-AMI研究是一项前瞻性、开放标签、随机临床试验在11个国家的个研究所多中心入选例STEMI患者，研究者随机将患者以1：1分配进行比伐芦定或肝素+血小板糖蛋白Ⅱb／11Ia抑制剂(GPI)治疗，30天时的结果显示：术中应用比伐卢定（无术后延长注射）与肝素加GPI相比，可降低30天内主要出血事件以及NACE事件发生率。但急性支架内血栓发生率增高，此外比伐卢定可降低30天死亡率，这一获益持续至3年随访时。

　　EUＲOMAX研究旨在研究入院前转运过程中开始应用比伐卢定是否优于肝素加选择性应用GPI。该研究为前瞻性、非盲性、随机、国际多中心研究。该研究在首次医疗接触后即随机分为比伐卢定组或肝素/低分子肝素加选择性应用糖蛋白Ⅱb/Ⅲa受体拮抗剂组(对照组)，最终纳入例患者(比伐卢定组n=、对照组n=)进行统计分析，比伐卢定组以0.75mg/kg经静脉注射，术中以1.75mg/(kg·h)持续，介入术后持续应用4h;对照组中肝素以IU/kg经静脉弹丸式注射或以60IU/kg静脉注射加GPI或者应用依诺肝素以0.5mg/kg给予;比伐卢定组于介入术治疗中出现无复流或巨大血栓可考虑加用GPI。该研究30d的主要终点事件为全因死亡及非CABG相关的大出血，次要研究终点事件为全因死亡、非CABG相关的大出血、主要不良心脏事件(包括死亡、再梗死、再血管化、脑卒中)、净不良临床事件(包括主要心血管事件、非CABG的大出血)。研究表明与对照组相比，在转运患者行PPCI中应用比伐卢定减少了主要研究终点事件发生，明显降低大出血发生风险，显著改善临床预后，但急性支架内血栓发生风险升高。

　　基于以上两项研究中各组GPI应用的基线不一致，HEAT-PPCI研究平衡了两组中除比伐卢定与肝素之外的治疗措施，是首次头对头比较比伐卢定与肝素治疗效果的大型随机对照。HEAT-PPCI试验是一项单中心开放标签研究，共纳入例因ST段抬高型心梗（STEMI）接受直接PCI的患者，平均年龄63岁，女性29％；术前随机给予肝素（70IU/kg，例）或比伐卢定（0.75mg/kg弹丸注射，继以术中1.75mg/kg.h，例）。依照欧洲心脏病学会指南，两组均在有指征患者中加用GPI阿昔单抗，阿昔单抗两组使用比例在肝素组约15％，比伐卢定组13％。主要疗效终点为术后28天MACE（全因死亡、脑血管事件、再发心梗、计划外靶病变血运重建），主要安全性终点为严重出血。比伐卢定组主要疗效终点（MACE）发生率显著高于肝素组（8.7％vs5.7％，RR1.52，95％CI1.1-2.1，P=0.01），两组主要安全性终点发生率相当（3.5％vs3.1％，P=0.59）；比伐卢定组明确的或可能的支架血栓形成发生率高于肝素组（3.4％vs0.9％，RR3.91，95％CI1.6-9.5，P=0.）。但两组之间出血发生率没有显著差异。

　　HOＲIZON-AMI、EUＲOMAX研究肯定了比伐卢定短期及长期的临床获益，降低了出血风险，但支架内血栓发生率增高，有学者表示可能与肝素组GPI应用率较高相关。HEAT-PPCI研究中两组均选择性应用GPI，使用率相似肝素组约15％，比伐卢定组13％。结果比伐卢定组血栓发生仍高，出血事件两组间无差异，对于其临床应用提出质疑。因此在PPCI中选择比伐卢定或肝素抗凝仍存有争议，需进一步研究。

　　鉴于上述研究的不同结果，为进一步明确使用比伐卢定的安全性和有效性，以韩雅玲院士为首的研究团队设计了BRIGHT研究。

　　BRIGHT研究是旨在观测比伐芦定在急性心肌梗死PCI患者中的疗效及安全性，为优化抗栓治疗提供依据。我科为参与单位。该研究于.5.7~.4.25在共计82家中心入选共例拟行急诊PCI的急性心肌梗死患者（包括：STEMI和Non-STEMI）。试验方案：患者被随机分到比伐卢定组（n=）、肝素组（n=）、肝素联用替罗非班组（n=），其中应用比伐卢定的患者PCI术后以1.75mg/kg/h的剂量静滴，静滴时间中位数为分钟（-）分钟。主要疗效评价指标为30天内净临床不良事件（NACE）,包括主要不良心脑血管事件（全因死亡、再梗死、缺血驱动的靶血管血运重建及卒中）和出血。安全性评价指标为30天获得性血小板减少症，30天及1年的支架内血栓。研究结果：比伐芦定组患者术后30天NACE发生率（包括全因死亡、再梗、急诊靶血管重建、卒中和任何出血）显著优于其他两组（比伐芦定组、肝素组、肝素联合替罗非班组分别为8.8％、13.2％、17.0％、P＜0.）。30天出血率分别为：4.1％，7.5％，12.3％（P＜0.）30d严重不良心脑血管事件发生率三组间无显著差异（比伐芦定组、肝素组、肝素联合替罗非班组分别为5.0％、5.8％、4.9％，P＝0.74）。与单独应用肝素、肝素联合替罗非班相比，单独应用比伐芦定组患者整体出血事件分别减少46％和66％，3组术后30天支架内血栓（分别为0.6％、0.9％、0.7％、P＝0.74）和急性支架内血栓发生率（均为0.3％）无显著差异，1年随访结果与此相似。通过亚组分析发现，比伐芦定对于高出血风险患者（女性，肾功能不全和高CRUSADE评分）患者获益更大。因此相比较单独使用肝素或者肝素+替罗非班，AMI患者术后3h继续输入比伐卢定可有效降低不良临床事件。这种获益或许主要归功于比伐卢定可降低出血事件，且在主要不良心脑血管事件和支架内血栓形成方面无统计学差异。

　　年9月发表在NEJM的Matrix研究第三部分78个中心纳入了3,名ACS患者，随机分为两组：一组仅在PCI期间给予比伐卢定（n=1,），另一组在PCI术后继续给予比伐卢定（n=1,）。先给予0.75mg/kg静注，继以1.75mg/kg/h静滴直至PCI完成。第二组患者有两种剂量选择：全剂量用药4h，或0.25mg/kg/h用药至少6h；具体由主治医生决定。结果比伐卢定治疗患者与肝素标准抗凝患者相比，30天MACE或30天净不良临床事件无明显改善。然而，与肝素组相比，比伐卢定组患者的全因死亡率、心血管死亡率和心脏性死亡率较低。结果可能与比伐卢定引起的出血较少相关(1.4％vs.2.5％;P0.)。确定的支架内血栓发生率比伐卢定组高于肝素组分别为(1.0％vs.0.6％;P=0.)，确定的加可能的支架内血栓发生率两组无显著性差异。继续比伐卢定组和停药组主要终点发生率相似分别为11.9％和11.0％（RR0.91;P=0.34）将抗凝药物比伐卢定使用延长至PCI完成后至少4h与PCI完成后立即停药组确定的支架内血栓发生率分别为1.3％和0,7％（p=0.）而确定的急性支架内血栓发生率均为0.6％两组没有区别。

二有关比伐卢定在急性心肌梗死PPCI中对急性支架内血栓影响的研究结果解读：

　　BRIGHT研究结果与既往研究结果存在明显不同。第一次显示比伐卢定在急性心肌梗死PCI中应用没有增加急性支架内血栓风险。而该研究中肝素对照组的支架内血栓发生率与之前的研究是相近的。BRIGHT研究中比伐卢定组急性支架内血栓发生率0.3％，与其他两组无明显差异。而在HORIZONS-AMI，EUROMAX和HEAT-PPCI研究中支架内血栓的发生率分别为1.3％，1.1％和1.3％，明显高于肝素对照组。Bright研究中比伐卢定组患者在PCI术后仍接受平均3小时的PCI术中剂量的比伐卢定持续滴注。EUROMAX中部分比伐卢定组患者术后也接受了平均4小时的比伐卢定持续滴注，与其他STEMI研究中PCI术后即停止用药的比伐卢定组患者相比急性支架内血栓的发生率明显降低。对对EUROMAX中12例急性支架内血栓(acutestentthrombosisAST)病人的基线资料,临床和介入操作特点和抗栓治疗策略（P2Y12受体拮抗剂类型、PCI术后比伐卢定继续静滴的高低剂量与肝素±GPI）进行分析。发现整个试验中急性支架内血栓（AST）的发生率为0.6％。多因素分析发现高血压和PCI术后低剂量比伐卢定延迟注射对AST有预测价值，而P2Y12受体抑制剂对AST没有影响，与肝素±GPI相比，PCI术后低剂量比伐卢定延迟注射AST的发生率更高，PCI术后高剂量比伐卢定延迟注射AST的发生率与肝素组无差异。而EUROMAX研究中虽然PCI术后大部分比伐卢定组患者都接受了继续滴注至少4小时，但只有五分之一接受了术中剂量滴注。可能这可以解释同样是术后继续滴注比伐卢定，EUROMAX没有降低急性支架内血栓的原因之一。同样比伐卢定持续滴注没有降低支架内血栓发生率，考虑与试验方案中PCI术后以两种剂量滴注，而具体两种剂量实施的比例，文章中没有说明，可能是低剂量滴注的比例更大造成持续滴注组没有产生相应的降低支架内血栓的效果。另外在STEMI行PPCI时口服抗血小板需要数小时才能起效，因此病人在PPCI后的最初的几个小时内如果抗凝不在起效而抗血小板药物还没有充分起效，时易出现支架内血栓。在上述几个试验中几乎所有的支架内血栓都发生在PPCI术后最初的4小时内。PPCI术后立即停用比伐卢定可能使得这些病人在最初的几个小时失去足够的抗栓预防早期支架内血栓。相比之下，接受作用时间长的抗凝药物如肝素或低分子肝素或GPI的病人可能会得到保护。如果术中以一种不平衡的方式追加抗凝药这种抗栓治疗的不对称保护就更加真实。如在HEATPPCI中35,2％的肝素组病人追加肝素而只有12.7％的比伐卢定组病人追加比伐卢定。EUROMAX的一项事后分析显示应用比伐卢定的病人PCI术后继续静脉应用比伐卢定1·75mg/kg.hf至少2小时支架内血栓的发生率降低而且并没有增加出血发生率.

　　因此PCI术后比伐卢定继续还是停药，急需滴注的剂量应该个体化选择，基于每个患者的缺血和出血风险以及急性冠脉综合征（ACS）类型、口服P2Y12受体抑制剂的负荷剂量和种类来决定。

　　总之，对于STEMI患者PCI围术期比伐芦定能否代替普通肝素仍存在争议。在精准医疗的时代背景下，我们需要根据患者的病情，个体化评估STEMI患者的出血和缺血事件风险，权衡利弊，制定个体化抗栓治疗方案，减少患者不良心血管事件风险。未来，我们需要更多的像BRIGHT这样RCT，为临床应用比伐卢定提供有力证据。

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